Publicerad: 2024-03-21 12:24 | Uppdaterad: 2024-04-05 11:33

Varför uppstår bröstcancer?

Illustration: Maria Hergueta

Det händer mycket inom bröstcancerforskningen. En ny AI ska försöka trimma screeningprogrammet, en annan ska hjälpa patologerna att ställa diagnoser och nya mediciner testas. Det kan rädda fler liv. Men fortfarande saknas svar på den knöligaste frågan av alla: Varför uppstår bröstcancer?

Per Hall. Foto: Ola Danielsson

Lika för alla, i alla regioner. Väldigt rättvist?

Absolut inte, tycker Per Hall, professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik.

– Vissa kvinnor har låg risk för att utveckla bröstcancer medan andra har mycket hög. Det är högst individuellt. Vi har den kunskapen sedan många år men trots det screenar vi fortfarande alla på samma sätt, säger han.

Ny modell tar hänsyn till risk

Per Hall har ägnat det senaste decenniet åt att få fram en modell för riskbaserad screening. Med det målet har ett AI-verktyg fått jobba självlärande med mammografibilder från friska kvinnor, bilder där det är känt vem som senare utvecklat brösttumörer. Det kanske låter som en enkel sak att mata in ett antal bilder i ett system, men Per Hall beskriver en stor utmaning i att få tiotusentals bilder jämförbara trots att de kommer från olika digitala miljöer, där olika mjukvaror har använts.

– Det tog flera år att lära vår programvara att behandla alla mammografibilder på samma sätt, oavsett om maskinen som tagit dem var en Siemens eller en Philips eller av något annat märke, säger han.

AI har redan i dag en plats inom mammografiverksamheten, där det finns digitala verktyg som bedömer bilderna. På så sätt kan radiologerna avlastas. Vid vissa mammografienheter är det numera en radiolog och AI som tittar på bilderna, istället för två radiologer som det var tidigare. I de fallen har AI-verktyget i uppdrag att svara på frågan ”finns det några misstänkta tumörer i det här bröstet?”.

Men den AI som Per Hall har filat på har lärt sig något helt annat. Den är tränad i att besvara frågan ”hur troligt är det att det här bröstet kommer att utveckla en bröstcancer inom två år?”.

– Verktyget identifierar och bedömer en mängd parametrar som det mänskliga ögat inte klarar av att se. Det handlar bland annat om mammografisk täthet i förhållande till ålder, om förkalkningar och om skillnader mellan höger och vänster bröst, förklarar Per Hall.

Bröstens täthet är en viktig riskfaktor vid bröstcancer. Täthet är inget som syns eller känns för kvinnan själv, utan det syns på en mammografibild. Lite fett men mycket bröstvävnad och bindväv ger ett tätt bröst. Omvänt ger mycket fett och lite annan vävnad en lägre täthetsgrad. I ett tätt bröst med mycket bröstvävnad finns fler celler som kan omvandlas till cancerceller. Dessutom är det svårare att se eventuella tumörer, eftersom ett tätt bröst blir vitt på en mammografibild och då döljs en eventuell knöl, som också blir vit på bilden.

Riskfaktorer påverkar täthet i brösten

Tätheten förändras genom livet när bröstvävnad omvandlas till fett. Hos en 25-åring är det väntat med en närmast helt vit mammografibild, men samma bild från en 70-årig kvinna skulle vara ett tydligt tecken på hög risk för sjukdom. Per Hall berättar att i princip alla kända riskfaktorer för bröstcancer påverkar tätheten. Varje fött barn samt amning minskar tätheten – så omvänt innebär ett uppskjutet barnafödande, få födda barn och begränsat med amning en ökad täthet. Alkohol och brist på fysisk aktivitet ökar tätheten, liksom övervikt efter klimakteriet, sent klimakterium eller hormonbehandling för att lindra klimakteriebesvär. De enda kända riskfaktorerna som minskar tätheten är rökning och ålder.

– Av någon anledning som vi inte känner till minskar tätheten av rökning samtidigt som risken för bröstcancer ökar. Men rökning är en riskfaktor – om än en svag – i det här sammanhanget, säger Per Hall.

Men många kvinnor har en livsstil där ovan nämnda riskfaktorer ingår, utan att få sjukdomen. Och en del som får sjukdomen är unga, har fött flera barn tidigt, dricker sparsamt och motionerar flitigt.

Flera av de kända riskfaktorerna för bröstcancer är alltså ganska svaga. Men i en stor grupp kvinnor, som i en hel befolkning, ger de utslag. När en hel befolkning ändrar livsstil i en viss riktning, till exempel genom att skjuta upp barnafödande och föda färre barn, då kan det ge förklaringar till varför sjukdomen blir vanligare.

Ett fåtal kända riskfaktorer spelar stor roll på individnivå. Dit hör högre ålder och, lite självklart, kvinnligt kön. Men även mutationer i generna BRCA1 och BRCA2 hör dit. De är ovanliga, men ökar risken att få sjukdomen mycket kraftigt. Upp till fem procent av all bröstcancer beror på dessa mutationer.

Per Hall tror att ny kunskap om genetiken bakom bröstcancer så småningom kommer att kasta begripligare ljus över riskfaktorerna. Han tror att vissa genvarianter, kanske i kombination med vissa andra genvarianter, kan förstärka effekten av vissa riskfaktorer vilket kan leda till utvecklad sjukdom hos en enskild person. Men att fånga upp den typen av kombinationer av flera faktorer, som var för sig är ganska svaga, i kombination med en eller flera genvarianter, kräver enormt stora studier för att ge utfall.

– Vi har samarbetat med ett stort antal grupper runt om i världen och gjort studier där ungefär 400 000 kvinnor ingår – men lik förbaskat får vi inte napp. Så det krävs ännu fler deltagare för att vi ska kunna fånga eventuella mönster, säger Per Hall.

SMART studie

Det hela kokar ner till att det i dag inte går att säga varför en viss kvinna har fått bröstcancer. Ändå är forskarnas mål att kunna säga ungefär hur troligt det är att en enskild kvinna inom två år ska drabbas av sjukdomen.

Och i nästa led förnya det befintliga screeningprogrammet utifrån den aspekten.

– Ja, precis, det är vad vi siktar på. Vi ska pröva ett möjligt upplägg i en studie som startar nu i april, säger Per Hall.

Studien han pratar om kallas SMART och ingår i det större Karma-projektet, som omfattar ett stort antal studier med olika frågeställningar om bröstcancer. I SMART kommer 70 000 kvinnor att lottas mellan två grupper. Hälften ska bjudas in till det befintliga screeningprogrammet och erbjudas undersökning med de tidsintervall som finns i dag. Resten ska riskbedömas av det AI-verktyg som Per Halls forskargrupp har tagit fram. De kommer därefter att erbjudas individuellt framräknade intervall, där högriskkvinnorna kommer att få gå varje år.

Högriskkvinnorna kommer också att undersökas på ett annat sätt, med kontrastmedel injicerat via armvecket innan bildtagning. Medlet söker sig till eventuella tumörer som lyser upp som små stjärnor i mammografibilden, ännu vitare i allt det vita. Metoden kallas kontrastförstärkt mammografi.

Hypotesen är att detta ska göra det möjligt att hitta fler bröstcancrar via screening. Men, och det här är snårigt – all bröstcancer är inte lika viktig att hitta, hur konstigt det än låter. En återkommande kritik som har följt med mammografin sedan dess tidiga barndom går ut på att de mer aggressiva tumörerna lättare slinker igenom screeningprogrammen. De tumörerna upptäcks oftare när kvinnan själv känner en knöl och därför söker vård. Eftersom det sker mellan undersökningstillfällena i screeningprogrammet kallas det intervallcancer. I dag upptäcks ungefär två tredjedelar av brösttumörerna via screeningprogrammet och ungefär var tredje bröstcancer är en intervallcancer.

– Det är intervallcancern vi vill åt. Vi vet att om man lägger till fler undersökningar i screeningprogrammet, då kommer man hitta fler tumörer. Men en del av dem kan betraktas som överdiagnostik. Det viktiga är att hitta cancer som annars hade blivit intervallcancer. Det är så man lyckas fånga upp fler fall av aggressiv cancer i ett tidigare skede, säger Per Hall.

AI hjälper till

Nyligen har det AI-verktyg som hans forskargrupp har tagit fram prövats i en studie med patienter från fyra andra europeiska länder. Syftet var att ta reda på om verktyget fungerar även i digitala miljöer där det inte har tränats. Det hela mynnade ut i en studie som nyligen publicerades i The Lancet Regional Health.

Forskarna inkluderade drygt 8 500 kvinnor som samtliga gick hem med ett bra besked från mammografiundersökningen. I den gruppen hade forskarna ”gömt” 739 kvinnor som fick en bröstcancerdiagnos inom två år, innan de hann gå på nästa screeningundersökning.

Frågan har varit: Hittar AI-verktyget dem? Svaret är: Vissa.

I den stora gruppen på drygt 8 500 kvinnor har verktyget ansett att drygt 529 har ”hög risk” för att få en intervallcancer. Och i denna mindre grupp fick mycket riktigt nära var tredje kvinna det. Och av dem hade ungefär var tredje sjukdom som hunnit växa sig lite större eller sprida sig till lymfkörtlar i armhålan.

– Verktyget lyckade fånga upp både intervallcancer och lite mer aggressiv cancer. Och det med en metod som inte är särskilt dyr – vi gör inga genanalyser eller MR-undersökningar, säger Per Hall.

Ett trimmat screeningprogram kan i bästa fall bidra till att fler tumörer hittas tidigt. Men när de väl är uppfångade är korrekt diagnostik avgörande för att patienten ska få bästa möjliga behandling. Och AI har en viktig roll även här.

Johan Hartman. Foto: Stefan Zimmerman

– AI är som allra bäst när det handlar om att se mönster i bilder. Utnyttjandet av AI inom patologin kommer att få stor betydelse och är en resa som bara har börjat, säger Johan Hartman, professor i tumörpatologi vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet.

Han beskriver en rasande utvecklingshastighet, där digitaliseringen fortfarande pågår. Många sjukhus har ställt undan mikroskopen och är helt digitala. På andra platser pågår övergången fortfarande. Parallellt sker redan nästa utvecklingskliv, där AI är ett stöd.

Rent konkret betyder digital patologi att ett vävnadsprov först hanteras manuellt, precis som tidigare. Det kan till exempel innebära att ett preparat skärs tunt och läggs på glas. Därefter skickas det in i en scanner som kan fotografera hundratals glas åt gången.

Det är dessa extrema närbilder av tumörerna som patologerna analyserar. I många fall handlar det om att räkna, bedöma och värdera. Till exempel måste en viss andel av cellerna ha receptorer för östrogen och progesteron för att en tumör ska anses vara hormonkänslig. Andelen celler i delningsfas beskriver tillväxthastigheten. Det finns fler aspekter som är viktiga för att kategorisera en tumör.

– Men vi är bara människor. Det är svårt att kvantifiera olika saker i en bild, säger Johan Hartman.

Åtminstone för en människa. En AI kan räkna varenda cell i en bild och bedöma den – blixtsnabbt.

– De här systemen, där AI hjälper oss att räkna finns redan i dag. Jag tror att de ganska snart kommer att bli ett krav inom patologin, säger han.

Många parametrar vägs samman

Johan Hartmans forskning handlar om nästa generations AI – en mer analyserande modell, som klarar av att bedöma hur allvarlig sjukdom som finns i cellerna på skärmen.

– Det är den typen av AI som jag är mest intresserad av. Det är system som kommer att få stor betydelse för diagnostiken, säger Johan Hartman.

Han har tillsammans med kollegor forskat fram ett AI-verktyg som redan har börjat användas vid bedömning av hormonkänslig bröstcancer, som utgör ungefär 80 procent av fallen. Den här stora gruppen delas upp i massor av olika undergrupper, på olika sätt.

Begreppet tumörgrad är relevant i det här sammanhanget. Den bedömningen görs utifrån en mängd parametrar. Till exempel ska patologen utöver tillväxthastighet skatta hur avvikande cellerna är, rent generellt – hur ser cellkärnorna ut, hur mycket skiljer de sig från friska cellkärnor? Och är cancercellerna sinsemellan lika eller olika varandra?

– En människa mäktar med att hålla max ett tiotal variabler i huvudet och väga samman dem till en samlad analys. Det här AI-systemet klarar av att bedöma och väga samman tusentals variabler, säger Johan Hartman.

I dag delas brösttumörer in i tre grupper, där tumörgrad 1 innebär en låg risk för återfall och spridning, medan tumörgrad 3 är förenad med högre risker.

Men i praktiken hamnar drygt hälften av tumörerna i en mellangrupp, tumörgrad 2. Det blir tusentals fall per år. Och för dem är behandlingsvalet mindre självklart.

– Ofta väljer onkologerna det säkra före det osäkra och ger tillägg med cytostatika och strålning i ganska många fall. Det betyder att det finns patienter i den här mellangruppen som blir överbehandlade, säger Johan Hartman.

Den AI som han har utvecklat har fått ta del av tusentals bilder som föreställer tumörer av grad 1 respektive 3. Verktyget har i detta stora bildmaterial fått arbeta självlärande och träna sig i mönsterigenkänning. Målet har varit att räkna ut vad som skiljer de två grupperna åt.

Och det har systemet lyckats göra. När verktyget bedömer bilder ur den stora mellangruppen, då lyckas det dela upp tumörerna och lägga dem längs en skala, där några hamnar närmare grad 1 och andra närmare grad 3. I studier där forskarna har vetat vilka patienter som senare har fått återfall har det visat sig att verktyget gör bra bedömningar.

Några sjukhus i landet har redan börjat använda AI-verktyget som stöd.

– Verktyget bidrar till en mer likvärdig bedömning av tumören. Vi vet i dag att bedömningarna kan variera beroende på vilken patolog som gör dem. Det är ett problem, eftersom det kan påverka behandlingsval. Det här verktyget bidrar till en samsyn vid tumörkategorisering, oavsett var i landet patienten behandlas, säger Johan Hartman.

Under det senaste decenniet har det kommit en rad nya läkemedel inom bröstcancerområdet. Ett exempel är CDK4/6-hämmare, som kan bromsa hormonkänslig sjukdom som har spridit sig utanför bröst och armhåla. Det har också kommit flera nya immun-terapier, där kroppens eget immunförsvar får hjälp att bekämpa tumörerna. Det finns fler nya behandlingar utöver dessa, bland annat flera som förbättrar effekten av de antihormonella behandlingar som används vid hormonkänslig cancer.

Theodoros Foukakis. Foto: Loanna Markaki

Theodoros Foukakis, onkolog och forskargruppsledare vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet, undersöker hur man kan trimma olika läkemedelsbehandlingar i den kliniska situationen. Målet är att ge läkarna bättre möjligheter att göra kloka val för varje patient – så effektivt som möjligt, med så få biverkningar som möjligt. Allt undersökt med klassiska kliniska prövningar, där patienter lottas mellan olika behandlingsalternativ och följs över tid. Många av studierna görs i stora internationella samarbeten.

Lovande immunterapi

Ett konkret exempel är studier om immunterapin Keytruda, med den aktiva substansen pembrolizumab. Det läkemedlet gavs tidigare inom bröstcancerområdet endast till kvinnor med spridd trippelnegativ bröstcancer, där sjukdomen har skickat fjärrmetastaser till exempelvis skelett, lungor eller lever. Spridd bröstcancer är i dag obotlig, så målet är att bromsa sjukdomen och förlänga livet. Trippelnegativ bröstcancer betyder att cellerna saknar receptorer för östrogen, progesteron och HER2. Eftersom flera behandlingar går ut på att blockera dessa receptorer har det funnits färre läkemedel att tillgripa vid trippelnegativ bröstcancer, som ofta är mer aggressiv och i många fall drabbar yngre kvinnor.

Vid trippelnegativ bröstcancer brukar behandlingen inledas med cytostatika för att krympa tumören innan operation. Theodoros Foukakis har lett den svenska delen av en studie som har prövat ett nytt upplägg för den behandling som ges innan kirurgin. I den studien lottades kvinnor mellan två grupper: hälften fick cytostatika med tillägg av immunterapin pembrolizumab, resten fick cytostatika och placebo. Efter operationen fick kvinnorna fortsatt behandling med antingen immunterapi eller placebo.

Fem år senare hade nära 19 procent av dem som fått tillägg av immunterapi fått återfall. Motsvarande siffra hos dem som endast fått cytostatika var 28 procent. En skillnad på 9 procentenheter. Och de flesta återfallen var inte en ny tumör i bröstet utan spridd sjukdom med fjärrmetastaser. Grovt skattat får strax under tusen kvinnor per år diagnosen trippelnegativ bröstcancer i Sverige. Det innebär att strax under hundra kvinnor slipper få återfall om immunterapi ingår i den behandling som ges innan operationen. Behandlingsupplägget är numera klinisk praxis i Sverige för den här patientgruppen.

– De där nio procenten spelar stor roll. Många av dem som får återfall går inte att bota, säger Theodoros Foukakis.

En annan del av hans forskning handlar om att hitta biomarkörer hos patienterna. Även där är målet att förstå vem som har nytta av en viss behandling.

– Det här är forskning som läkemedelsbolagen inte alltid är så intresserade av att göra. Men i kliniken behöver vi kunna identifiera olika subgrupper som har nytta respektive inte nytta av olika läkemedel så att vi kan välja rätt. Annars riskerar patienterna att få läkemedel som inte hjälper dem utan endast ger biverkningar, säger Theodoros Foukakis.