Läkemedel mot fettleversjukdom jagas i minilevrar
Professor Magnus Ingelman-Sundberg har kommit på ett sätt att tillverka pyttesmå levrar, kallade leversfäroider.
Magnus Ingelman-Sundberg är professor i molekylär toxikologi vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.
Text: Annika Lund; för tidningen Medicinsk Vetenskap nr 4 2023 / Tema: Levern
Hur tillverkas de?
– Vi utgår från donerade mänskliga leverceller. Sedan säger vi att vi ”sår” dem i 96 hålsplattor och efter en vecka har vi i varje brunn fått en liten leverkula som är 0,2 millimeter stor. Det är en tredimensionell modell med gallgångar och alla viktiga celltyper, funktionellt mycket lik en intakt lever. Vi använder oss av celler från olika donatorer och skapar på så sätt en genetisk spridning i våra experiment.
Hur använder ni minilevrarna?
– Vi använder dem för att studera många frågor som rör leverhälsa, som läkemedelsorsakade leverskador, virusinfektioner och hur leverns regenerativa förmåga fungerar. Vi forskar mycket om NASH, en icke alkoholorsakad fettleversjukdom som kännetecknas av inflammation och levercellskada. Vi skapar sjukdomen genom att tillföra fettsyror – man kan säga att vi matar leversfäroiden med dålig kost. Efter två till tre dagar har sjukdomstillståndet utvecklats och vi studerar hur sjukdomsprocessen fungerar och kan påverkas av olika läkemedelskandidater.
Vad har ni upptäckt hittills?
– Vi har sett hur olika celltyper i levern samspelar när det bildas fibros. De så kallade stellatcellerna är viktiga i processen eftersom de bildar kollagenet, bindväven som är central i ärrbildningen.
Vi har upptäckt att endotelcellerna, om de irriteras av fett eller oxidativ stress, aktiverar stellatcellerna och därmed starkt bidrar till fibrosutveckling. Denna nya modell tillåter studier både av utveckling och degradation av leverfibros.
Hur använder ni den kunskapen?
– Målet är att hitta läkemedel mot NASH, vilket idag saknas. Vi försöker komma på hur man kan hindra endotelcellerna från att utsöndra de aktiverande substanserna. Genom att hämma olika geners aktivitet kan vi identifiera de receptorer och andra proteiner som är viktiga för processen. Och med denna kunskap kan vi identifiera nya läkemedelskandidater.