Publicerad: 2023-06-09 14:37 | Uppdaterad: 2023-06-12 10:58

Rickard Sandberg är en molekylär kodknäckare

Rickard Sandberg. Foto: Martin Stenmark

Att lösa livets logik. Det kan tyckas som en övermäktig uppgift. Men för professor Rickard Sandberg är det ett mål i sikte.

Text: Cecilia Odlind för Medicinsk Vetenskap nr 2, 2023

Vilka gener som uttrycks i en viss cell vid ett givet tillfälle påverkar vilka proteiner som förekommer i den. Det påverkar i sin tur cellens karaktär. Att förstå mer om vad som styr genuttrycket i en cell har varit Rickard Sandbergs forskningsfokus. När andra forskare intresserar sig för enskilda geners funktion är hans mål mer att förstå och kartlägga de övergripande principerna för hur dessa molekylära processer regleras.

– Genreglering är lite av själva livets logik. Det är ingen som förstår den i detalj i dag, men vi behöver göra det och vi rör oss framåt, säger han.

Rickard Sandberg har beskrivits som ödmjukt överlägsen. Det var hans handledare under doktorandtiden, professor Ingemar Ernberg, som karaktäriserade honom så och det kanske är en passande läggning för någon ska ge sig på att knäcka ”livets logik”. Själv beskriver Rickard Sandberg sig som noggrann och omsorgsfull om detaljerna – när det behövs.

– Men för att lyckas som forskare tror jag också det är viktigt att bry sig mycket om det man gör. Ett tag blev min forskargrupp för stor och rymde uppåt 15 personer. Men då kände jag mig mer som en slags administratör. Jag vill kunna vara med och programmera och analysera och förstå. Jag tycker det skulle vara tråkigt och farligt att som forskare släppa delaktigheten, säger han.

Vill förstå hur genreglering styrs

Huvudspåret i Rickard Sandbergs forskning är att på detaljnivå försöka förstå hur genreglering styrs.

– Det finns runt tusen DNA-bindande proteiner i vårt DNA men vi vet inte hur de påverkar regleringen av genuttrycket. Vilka av dem påverkar frekvens, vilka påverkar mängd? Hur utövar de sin effekt, vilka stimulerar uttryck och vilka hämmar det? Vi vill kartlägga reglerna för detta, säger Rickard Sandberg.

Ett annat forskningsspår handlar om det som kallas splicing. Det är en modifierande process som sker efter att en gen kodats från DNA till RNA. Ett stycke RNA tas bort eller läggs till och på så vis kan samma ursprungsgen resultera i flera olika proteiner. De metoder som idag används för att kartlägga aktiva gener i en cell kan mäta ett visst genuttryck (det vill säga vilket DNA som översätts till RNA) men inte modifiering som sker därefter, som till exempel splicing. Men nu har Rickard Sandbergs forskargrupp hittat ett sätt att mäta detta och samtidigt robotiserat processen så att de kan analysera väldigt många celler per dag. På så vis hoppas de kunna kartlägga splicing-reglering i hjärnans celler.

– De proteiner som ingår i synapser, det vill säga de proteiner som nervcellerna använder när de kommunicerar med varandra i hjärnan, har extremt mycket splicing-reglering, det vet man. Men man vet inte hur detta går till. Vi vill systematiskt kartlägga reglerna för processen och undersöka om splicing kan påverka vilka nervceller som får chansen att kommunicera med andra nervceller och därmed i slutänden kunna påverka beteenden, säger Rickard Sandberg.

Varianter av många av dessa proteiner har visat sig ha samband med flera psykiatriska sjukdomar som schizofreni, bipolär sjukdom och depression. Han tror att det här finns mycket ny intressant kunskap som kan öka förståelsen för hjärnan. Att processen robotiserats har inneburit att forskningen kan gå snabbare.

Rickard Sandberg. Foto: Martin Stenmark

– Vi har byggt ett verkligt snyggt hemmabygge av en robotarm, en 3D-printad gripare, 12 PCR-maskiner, en centrifug med mera. Roboten hjälper till att skala upp vår huvudverksamhet, det vill säga studera genuttrycket i enskilda celler. Exempelvis analyserade vi i ett tidigare projekt hundratusen celler. Två personer arbetade heltid i tio veckor för att genomföra detta. Nu kan roboten göra jobbet nästan helt själv på runt en vecka, säger han.

Det tredje spåret i Rickard Sandbergs forskning – ”än så länge mer en vision” – är att förbättra och skynda på hur RNA-sekvensering kan utnyttjas inom sjukvård och klinisk forskning.

– Många av de metoder som används i dag av sjukvården är dyra och bygger ofta på äldre teknologier. Vi skulle vilja utveckla mätmetoder som är billigare och kan skalas upp så att man inom klinisk forskning snabbt kan mäta RNA-uttrycket i många prover. Detta skulle kunna användas för att exempelvis säkerställa typ av tumör, hur man svarar på en behandling eller hur en sjukdom fortskrider, säger Rickard Sandberg.

Blir ofta förvånad av upptäckter

Upptäckter i forskningen förvånar honom ofta. Till exempel när hans forskargrupp gjorde de första så kallade single cell-experimenten 2011 där de mätte RNA-uttrycket i enstaka celler. Tidigare hade man inte vetat så mycket om hur genuttryck varierade mellan celltyper och inom en viss celltyp.

– Många frågade sig hur sjutton informationen från en enda cell skulle kunna vara användbar. ”Det kommer att vara för mycket brus”, menade kritikerna. Ingen visste hur detta skulle falla ut, berättar han.

Men det visade sig att de första tolv cellerna, fyra celler av tre olika typer, uttryckte hundratals unika gener som karakteriserade respektive tre celltyper.

– Vi visade alltså att en enskild cells genuttrycksprofil är så specifik att den direkt skvallrar om vilken typ av cell den är. Det är ju mycket användbar information, menar Rickard Sandberg och lyfter exemplet från samma forskningsarbete, som publicerades i den vetenskapligt välrenommerade tidskriften Nature Biotechnology 2012.

Där analyserades också tumörceller från blodet i cancersjuka patienter och forskarna såg att dessa celler uttryckte gener som var specifika för ursprungstumören, en kunskap som är potentiellt kliniskt användbar.

– Vi kunde senare också visa att RNA-molekyler produceras i pulser, så kallade bursts, och att detta kan kopplas till reglering. Tidigare har man bara kunnat mäta medeluttrycket. Det är viktigt för den grundläggande förståelsen för hur genreglering går till, säger Rickard Sandberg.

Rickard Sandberg var en av de första som studerade på biomedicinarprogrammet vid Karolinska Institutet. Parallellt pluggade han matematik vid KTH och på fritiden var han ”hobbyprogrammerare”. Att matematik och biologi hänger ihop har hela tiden varit naturligt för honom.

– När jag startade min forskargrupp 2008 var det unikt att ”torrlabbet”, där bioinformatiker arbetar med beräkningsbiologi, var lika stort som ”våtlabbet” där experimenten görs. Men i dag är det norm, säger han.

Förespråkar öppen diskussion

Rickard Sandberg ser en stor utmaning för forskarsamhället i att processen för meritering – som baseras på i vilka vetenskapliga tidskrifter du publicerar dig i – är så känslig.

– Som systemet nu är uppbyggt så kan en enda utgivare av en tidskrift få väldigt mycket makt över en enskild forskares fortsatta karriär. Om en artikel blir accepterad eller inte kan till exempel hänga på om ämnet anses ”trendigt”. Men jag menar att system bör gynna bra forskning och inte kortsiktig hype eller tidskrifters ekonomiska intressen. Det skulle vara ännu roligare att forska om den här processen var mer gedigen, säger han.

Rickard Sandberg har ingen lösning på problemet men lyfter vikten av en ofiltrerad, neutral och öppen diskussion om forskningsresultat.

– Det är viktigt att det finns ett levande kritiskt samtal. Ofta är det lättare för seniora forskare som har större delen av sin karriär bakom sig att vara kritiska eftersom de inte är i beroendeställning till någon, menar han.

Själv har Rickard Sandberg publicerat sig i mycket välrenommerade tidskrifter genom åren. Under intervjun påpekar han också att han vinner över alla i labbet i racketsporter. Och att hans datorskärm troligen är universitetets bredaste (ja, det är absolut den bredaste skärm jag sett). Du verkar vara en vinnarskalle?

– Livet är helt enkelt för kort för att jobba med en liten skärm, säger han.

Om Rickard Sandberg

Titel: Professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet. Valdes 2019 in i Nobelförsamlingen, en samling på 50 professorer som beslutar om vem som ska tilldelas Nobelpriset i fysiologi eller medicin. Nyligen tilldelades han Torsten Söderbergs akademiprofessur i medicin.

Ålder: 45

Familj: Fru Maria Kasper, forskargruppledare vid Karolinska Institutet. Tillsammans har de två barn, fem och sju år gamla.

Förebilder: Mina föräldrar, de är de mest okomplicerade och hjälpsamma personerna jag vet. Pappa är alltid väldigt positiv och lösningsinriktad, medan mamma är lugn på ett bra sätt. Jag tror jag är ganska lik dem men ingen av dem har en akademisk karriär. De tycker min forskning är jättespännande även om de inte förstår alla detaljer, det viktigaste för dem är att jag gör något jag trivs med.

Så kopplar jag av: Då gör jag något helt annat, till exempel spelar tennis och andra racketsporter.

Rickard Sandberg om…

… huvtröja: Det är ett mysigt plagg som jag känner mig bekväm i. Jag använder fortfarande min tio år gamla huvtröja hela tiden.

… varför han blev forskare: Ingen i min släkt hade sysslat med forskning men det lät fiffigt att man hela tiden kan arbeta med nya frågeställningar, jag tänkte att det aldrig borde bli tråkigt. Och idag tycker jag att det stämmer.

… det roliga med forskning: Jag gillar alla delar av forskningen: Att spåna fram problem som behöver lösas, tänka ut hur de ska lösas och sedan testa olika sätt att lösa dem.

… dålig forskning: Det publiceras en hel del fel, resultat som forskare inom ett visst fält tycker är intressant eller nytt men som forskare i ett annat fält anser är gammalt eller till och med avslöjat som artefakter.