Epigenetiska förändringar hjälper celler att anpassa sig till syrebrist
Forskare vid Karolinska Institutet har upptäckt hur celler kan ställa om sin genaktivitet för att överleva när syret tar slut. Studien, som publicerats i Nature Cell Biology, visar att celler använder en tidigare okänd mekanism för att styra vilka proteiner som bildas – och hur snabbt.
När celler hamnar i syrebrist, till exempel i en tumör eller vid skada, måste de snabbt anpassa sig för att överleva. I en ny studie har forskare undersökt hur denna anpassning går till på molekylnivå. Genom att studera både bröstcancerceller och mänskliga stamceller har de sett att cellerna byter startpunkt för hur gener läses av – något som påverkar hur effektivt proteiner kan bildas.
Cellen byter strategi för att klara syrebrist
– Vi såg att cellerna under hypoxi ofta använder alternativa startpunkter för att reglera gener, vilket förändrar den så kallade 5′UTR-sekvensen i mRNA, säger Kathleen Watt, postdoc vid institutionen för onkologi-patologi på Karolinska Institutet och studiens förstaförfattare.
Den här sekvensen fungerar som en slags "startsträcka" innan själva proteinet börjar bildas. Egenskaperna hos dessa sekvenser styr hur effektivt cellen kan producera proteiner. Forskarna upptäckte att celler under syrebrist ofta väljer andra varianter av 5’UTR-sekvenser, vilket gör att vissa viktiga proteiner kan produceras mer effektivt.
Ett exempel är enzymet PDK1, som hjälper cellen att ställa om sin energiproduktion från en syreberoende process till en som fungerar utan syre – så kallad glykolys. Det är en viktig överlevnadsstrategi för celler som befinner sig i en stressad miljö.
Epigenetik styr omställningen
Forskarna kunde också visa att denna omställning styrs av epigenetiska förändringar – alltså kemiska förändringar i cellens DNA-packning som påverkar vilka gener som är aktiva. En särskild modifiering, kallad H3K4me3, visade sig spela en nyckelroll. Genom att påverka denna modifiering med läkemedel kunde forskarna få cellerna att byta genstartpunkt – även utan att syrenivån förändrades.
– Det tyder på att epigenetiska förändringar inte bara är en följd av hypoxi, utan en aktiv del av cellens anpassningsstrategi, säger Krzysztof Szkop, postdoc vid samma institution och delad försteförfattare.
Studien ger ny kunskap om hur celler reglerar sin proteinsyntes under stress och kan få betydelse för framtida forskning om cancer, där tumörceller ofta lever i syrefattiga miljöer.
– Den här studien är resultatet av ett fantastiskt samarbete mellan vår grupp här vid Karolinska Institutet och Dr. Lynne-Marie Postovits grupp vid Queen’s University, tillsammans med våra andra kollegor i Kanada," säger Ola Larsson, senior forskare, också vid institutionen för onkologi-patologi och medförfattare till studien.
Publikation
Epigenetic alterations facilitate transcriptional and translational programs in hypoxia
Watt K, Dauber B, Szkop KJ, Lee L, Jovanovic P, Chen S, Palia R, Vassalakis JA, Cooper TT, Papadopoli D, Masvidal L, JEwer M, Tandoc K, Plummer H, Lajoie GA, Topisirovic I, Larsson O, Postovit L-M. Nature Cell Biology, online 16 oktober 2025, doi: 10.1038/s41556-025-01786-8