Ny studie visar hur hjärnans tidiga utveckling påverkas av nyckelgen
Nya forskningsresultat från Karolinska Institutet visar hur genen HNRNPU samordnar flera grundläggande molekylära processer under de allra tidigaste stegen av människans hjärnutveckling. Studien är publicerad i Nucleic Acids Research och bidrar till att förklara varför barn med genetiska mutationer i HNRNPU ofta utvecklar tillstånd som intellektuell funktionsnedsättning, autism och epilepsi.
Forskare vid Center of Neurodevelopmental Disorders at Karolinska Institutet (KIND) har undersökt hur HNRNPU fungerar i humana neurala stamceller och nervceller som befinner sig i tidig utveckling.
– Även om HNRNPU länge varit känt som ett RNA‑bindande protein har vi fram tills nu inte förstått dess bredare roll i den tidiga hjärnans utveckling, säger försteförfattaren Marika Oksanen, forskare vid KIND inom institutionen för kvinnors och barns hälsa.
Genom att kartlägga genens interaktioner på flera molekylära nivåer visar studien att HNRNPU fungerar som en central samordnare – en ”master regulator” – som länkar samman genuttryck, RNA‑processer, proteinsyntes och epigenetisk reglering.
Med hjälp av avancerad proteomik, en metod för att analysera många proteiner samtidigt, tillsammans med RNA‑kartläggning och genomomfattande analys av DNA‑metylering identifierade forskarna hundratals molekyler som interagerar med HNRNPU i tidiga nervceller. Många av dessa är viktiga för hur nervceller växer, migrerar och bildar kopplingar.
Forskarna såg även att HNRNPU interagerar med SWI/SNF‑komplexet, en grupp proteiner som påverkar vilka gener som aktiveras under hjärnans utveckling och som är kopplade till flera utvecklingsneurologiska funktionsnedsättningar. Studien identifierade också en tidigare okänd roll för HNRNPU i att finjustera translation, den process där celler producerar proteiner utifrån RNA.
Epigenetiska förändringar kan hämma mognad
I studien minskade forskarna mängden HNRNPU‑protein genom att dämpa genens aktivitet, vilket gjorde att lägre mängder av proteinet nådde cellerna. HNRNPU är en gen som styr produktionen av HNRNPU‑proteinet, och när genens aktivitet minskar påverkas därmed även mängden protein i cellerna.
– Våra resultat visar att HNRNPU befinner sig i skärningspunkten mellan flera centrala regleringslager, säger Marika Oksanen. När HNRNPU inte fungerar sprider sig konsekvenserna till många molekylära system, vilket kan förklara de breda symtom som ses hos individer med mutationer i HNRNPU.
Forskarna studerade även hur sänkta nivåer av HNRNPU‑protein påverkar DNA‑metylering, de kemiska markeringar på DNA som styr när gener slås på och av. Under typisk hjärnutveckling förändras metyleringsmönstren när nervceller mognar. I celler med lägre nivåer av HNRNPU‑protein fann forskarna avvikande metylering i DNA‑områden som reglerar aktiveringen av gener som är viktiga för tidig neural differentiering. Dessa förändringar tyder på att celler med brist på HNRNPU kan få svårare att utvecklas mot mer mogna nervcellstillstånd.
Bredare förståelse för neuroutvecklingsrelaterade tillstånd
Mutationer i HNRNPU är sedan tidigare kända för att orsaka en sällsynt men allvarlig utvecklingsneurologisk funktionsnedsättning som omfattar utvecklingsförsening, epilepsi och autism. Genom att visa hur djupt involverad HNRNPU är i tidiga utvecklingsprocesser ger studien en tydligare bild av varför just denna gen påverkar så många funktioner i hjärnans utveckling.
Forskarna identifierade även 19 gener som påverkades på flera nivåer – genom förändringar i RNA‑bindning, proteininteraktioner och DNA‑metylering – och som kan vara viktiga mål för framtida studier.
– Genom att kartlägga den molekylära miljön kring HNRNPU kan vi bättre förstå hur en enda gen kan påverka många steg i den tidiga hjärnans utveckling, säger Kristiina Tammimies, studiens seniorförfattare och forskargruppsledare vid KIND. Det här arbetet lägger grunden för framtida studier som kan undersöka hur de negativa effekterna av HNRNPU‑brist uppstår och hur de kan motverkas.
Studien genomfördes med humana nervcellsmodeller baserade på inducerade pluripotenta stamceller (iPS‑celler), vilket gjorde det möjligt att undersöka de allra tidigaste stegen av hjärnans utveckling. Forskarna analyserade protein–protein‑interaktioner, RNA‑bindande molekyler och genom-omfattande DNA‑metylering efter att nivåerna av HNRNPU sänkts i cellerna.
Studien genomfördes vid Karolinska Institutet i samarbete med National Institute on Aging (NIH), USA, inom ramen för det gemensamma KI‑NIH‑doktorandprogrammet. Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning, Hjärnfonden, KI Foundations och StratNeuro, samt flera andra stiftelser som anges i den vetenskapliga artikeln. Forskarna rapporterar inga intressekonflikter.
Publikation
"Molecular interactome of HNRNPU reveals regulatory networks in neuronal differentiation and DNA methylation", Oksanen M, Mastropasqua F, Mazan-Mamczarz K, Martindale JL, Ye X, Arora A, Banskota N, Gorospe M, Tammimies K. Nucleic Acids Research, online 12 februari 2026. doi: 10.1093/nar/gkag107.