Cell- och genterapi - från science fiction till sjukhussal

Allt det här berättar Knut Steffensen, föreståndare för Karolinska ATMP-centrum, ett nav för avancerade läkemedel (advanced therapy medicinal products), som baseras på gener, celler eller vävnader. På ATMP-centrum ska forskning, sjukvård och läkemedelsindustri kunna mötas.

– Potentialen i nya, avancerade terapier är enorm. För ett drygt decennium sedan sågs de här teknikerna som science fiction. Nu når de patienter i standardsjukvård och forskningen breddas för att gälla fler och fler indikationer, säger han.

ATMP-centrum ska fungera som ett stöd för forskare som vill ta sin forskning vidare, från grundläggande upptäckter om hur sjukdomar utvecklas till i bästa fall godkända behandlingar.

– Miljön här är möjlig att verka i för både sjukvård, universitet och läkemedelsbolag. Vi kan ta produkter hela vägen fram till färdigt läkemedel, säger Knut Steffensen.

Men att testa läkemedel i studier, kliniska prövningar, är kostsamt. Den forskare som vill ta sina upptäckter vidare behöver få in mer pengar än vad akademiska studier kan generera. Här finns flera vägar att gå, varav några är uppenbara – läkemedelsbolag kan finansiera prövningar av potentiella läkemedel, forskare kan starta egna bolag och ta in riskkapital som finansiering.

– Målet är att vi ska få in alla lovande ATMP-produkter som forskas fram på Karolinska Institutet i kliniska prövningar. När forskare har vant sig vid att arbeta med det i åtanke, då tror jag samarbeten här på ATMP-centrum kan leda till ett flertal läkemedel framtagna av forskare på Karolinska Institutet, säger Knut Steffensen.

Det finns en tredje variant också. Vissa akademiska upptäckter kan fortsätta att tillverkas som sjukhusproducerade läkemedel, utan att något läkemedelsbolag är med i bilden.

Knut Steffensen ser framför sig hur ATMP-centrum skulle kunna få den rollen i behandlingen av allvarliga, sällsynta sjukdomar.

– Absolut. Vi har labb och tillverkningsenhet här. Vi kan göra samma slags cell- och genterapier som finns i kommersiella produkter. Men vi kan göra det till självkostnadspris, utan de vinstkrav som ett läkemedelsbolag har. Det skulle kunna bespara sjukvården mycket pengar, säger han.

Behandling mot ärftlig blindhet prövas

Prövningar av ett läkemedel mot ärftlig blindhet kan vara ett illustrerande exempel på det Knut Steffensen beskriver. Ärftlig blindhet är sällsynt och kan bero på olika genavvikelser, som alla påverkar näthinnans funktion. Uppskattningsvis finns 300 kända sådana här genskador. De är var för sig ovanliga, men om man slår ihop dem, då är medfödda genavvikelser den vanligaste orsaken till blindhet hos personer i yngre åldrar.

Hos en frisk person tillverkar dessa gener proteiner som är avgörande för syncellernas funktion. Utan de proteinerna tappar näthinnan successivt i funktion. Så småningom har alla patienterna blivit blinda. Men näthinnans synceller kan vara ”vilande” – de kan börja fungera igen om man får igång proteintillverkningen.

– Det är nästan ofattbart vad forskarna i Uppsala lyckades skapa med de förutsättningar som de hade. Men när studien avslutades försvann tyvärr möjligheten att fortsätta ge behandlingen, säger Stephan Mielke, professor vid institutionen för laboratoriemedicin vid Karolinska Institutet.

Han beskriver hur Sverige, som från början låg i framkant med CAR-T-celler, tvärtom hamnade på efterkälken. Stora läkemedelsbolag valde andra länder för sina studier. Den första godkända CAR-T-behandlingen i Europa, Tisa-Cel, fick ingen rekommendation av NT-rådet för behandling av lymfom på grund av osäkerheter i den hälsoekonomiska bedömningen.

– Det var en konstig situation. Sverige var så tidigt ute med den här innovativa produkten, men när patienter i andra länder fick kommersiella CAR-T-celler stod de svenska utan. Så var läget när jag rekryterades 2017, säger Stephan Mielke, som också är medicinskt ledningsansvarig för cellterapi och allogen stamcellstransplantation vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Han arbetade för att sjukhuset skulle bli certifierat för samarbete med läkemedelsbolag om CAR-T-celler. I november 2019 gavs den första svenska behandlingen i reguljär vård och Stephan Mielke var en av de behandlande läkarna.

– Samma dag som vi skrev under avtalet med läkemedelsbolaget startade vi den första behandlingen. Det var ett barn som var mycket, mycket sjukt. Jag vill inte gå in på detaljer, men situationen har verkligen förbättrats för det barnet, säger han.

Goda resultat i reguljär vård

Tillsammans med andra forskare publicerade han nyligen en sammanställning i tidskriften Leukemia om hur det har gått för det första hundratalet patienter som har fått CAR-T-cellsterapi i reguljär vård i Sverige. Alla hade någon variant av blodcancer med angripna B-celler och var svårt sjuka. För många var alla andra behandlingsalternativ uttömda.

De vuxna patienterna som behandlades mellan åren 2019 och 2024 hade 67 procents sannolikhet att vara vid liv två år efter behandlingen, ett resultat som enligt forskarna är bättre än vad som setts i andra europeiska länder. Merparten av de patienter som avled under perioden gjorde det av sin cancersjukdom, men några avled i samband med behandlingen.

CAR-T-celler är oerhört potenta – både vad gäller effekt och eventuella biverkningar, förklarar Stephan Mielke.

– Det är först när man får se det, som man förstår vidden av det, säger han.

Cellerna är manipulerade T-celler, som normalt ingår i immunförsvaret. De hämtas ur patientens blod och förändringen görs i labb. Cellerna får en ny receptor, som ersätter den de brukar använda för att känna igen fiender i blodbanan. Den manipulerade receptorn har en antikroppsdel på sig som får cellerna att dras som magneter till vissa celler, som de sedan formligen slaktar.

– Det sker i en rasande takt – immunreaktionen är kraftig. Om cancercellerna är många kan vi se ungefär samma reaktion som hos vissa covidpatienter – cytokinstormar, där immunsvaret är så kraftigt att kroppen tar skada, säger Stephan Mielke.

Han berättar att sjukvården successivt har blivit bättre på att hantera sådana här kraftiga biverkningar, men de kan fortfarande kräva sjukhusvård. CAR-T-celler är en behandlingsform på frammarsch – det är den mest använda ATMP-behandlingen. Numera rekommenderas fem CAR-T-läkemedel av NT-rådet för användning i reguljär sjukvård i Sverige. De kan ges vid olika former av blodcancersjukdomarna lymfom, leukemi och myelom. Gemensamt för dem är att det är B-cellerna som är sjuka.

Det är ingen slump att de här tidiga CAR-T-cellsbehandlingarna riktar sig mot just B-celler. Man kan nämligen leva utan B-celler. Om CAR-T-cellerna blir för nitiska, och dödar både sjuka och friska celler, kan det ändå gå bra för patienten vid B-cellssjukdom.

Testas mot autoimmuna sjukdomar

De första försöken att bredda användandet av CAR-T-celler har handlat om att bekämpa andra sjukdomar där B-cellerna är drivande. Det finns flera autoimmuna sjukdomar där så är fallet, bland annat flera reumatiska sjukdomar och multipel skleros.

Mindre studier har redan visat att patienter med svår SLE eller myosit, reumatiska tillstånd som kan vara dödliga, har blivit till synes friska efter CAR-T-cellsbehandling. De har kunnat sluta ta sina reumatologiska läkemedel. Ytterligare några med allvarlig systemisk skleros, som är en annan reumatisk sjukdom, har blivit kraftigt förbättrade i sina symtom, men behöver fortfarande medicinera. Det beskrevs i en studie från 2024, där patienterna hade följts i femton månader efter behandlingen.

Stephan Mielke spår en framtid där CAR-T-celler tar större plats inom vården. Ett nästa steg är att lyckas tillverka dem inne i kroppen istället för i labb. Ett annat spår handlar om så kallade allogena T-celler, celler från en annan frisk människa. En sådan utveckling skulle kunna göra det möjligt att ha färdiga celler på lager, redo att användas vid behov.

Det forskas också intensivt för att göra CAR-T-celler användbara även vid solida tumörer och inte endast vid B-cellssjukdom. Utmaningen är att hitta något som är mycket tumörspecifikt, som tydligt skiljer sjuka celler från friska, så att friska lämnas ifred.

Enligt Stephan Mielke är det endast en tidsfråga innan detta är löst.

– Vi kommer att komma framåt. Det finns så många forskare som är investerade i detta, säger han.

Kort sagt: CAR-T-behandlingarna väntas öka i antal. De väntas gälla fler sjukdomar och bli mer sofistikerade.

Inom området genterapi pågår en liknande utveckling. En rad monogena sjukdomar är i forskarnas blickfång, men de sneglar samtidigt mot mer komplexa sjukdomar, där flera gener och proteiner är inblandade – ivern är stor inom fältet.

– Vi är bara i början av den här resan. Jag tror att all sjukvård i framtiden kommer att ha en ATMP-del i sig, från ögon, öron och tänder till reproduktion, åldrande och minne – och allt däremellan. Vi kan inte föreställa oss detta än, säger Stephan Mielke.

Hög prislapp men stor potentiell nytta

Prislappen för den som ska betala läkemedlen är också svår att föreställa sig. Nya genterapier, som ofta ges en enda gång, är oerhört dyra. De avlöser varandra i att kallas ”världens dyraste läkemedel”. Just nu beskrivs blödarsjukeläkemedlet Hemgenix som absolut dyrast, men nyligen var det Libmeldy, som behandlar den ovanliga nervsjukdomen MLD. Innan dess var det Zolgensma, som behandlar spinal muskelatrofi. Prislappen för engångsdosen av de här läkemedlen ligger i Sverige runt eller över 30 miljoner kronor.

Det kan skrämma slag på vilken regionpolitiker som helst. Som sagt: även om varje patientgrupp är väldigt liten, blir patienterna tillsammans ganska många. Särskilt som allt fler läkemedel når marknaden.

Hälsoekonomiska beräkningar för ATMP-läkemedel är svåra att göra, av flera skäl. Hur ska man väga kostnaden för en enda dyr engångsdos mot en besparing som uppstår över tid, när annan behandling inte längre behövs? Upplägget rimmar dåligt med årsbudgetar. Det är också svårt att säga hur bestående boten för patienterna egentligen är när det saknas långtidsstudier.

Det här är fortfarande olösta knutar. Förslag till lösningar har handlat om något som kan liknas vid avbetalningsplaner, där regionerna skulle betala för dyra behandlingar över en längre tid. Andra förslag har handlat om villkorade behandlingar, där läkemedelsbolagen får betalt förutsatt att en viss effekt uppnås.

– Att göra dessa läkemedel tillgängliga för patienterna är den största utmaningen, säger Stephan Mielke.