Ny avhandling belyser belyser oxysterolers roll vid neurodegeneration
Hallå där María Latorre Leal, doktorand vid avdelningen för neurogeriatrik. Den 26 april försvarar du din avhandling "The role of oxysterols in neurodegeneration : implications for cognitive function, maternal effects, and sex-specific differences". Vad handlar den om?
Störd kolesterolhomeostas i hjärnan påverkar sjukdomsutvecklingen av Alzheimers sjukdom. Hjärnan är ett av kroppens mest kolesterolrika organ, där vissa oxiderade kolesterolprodukter som kallas oxysteroler upprätthåller kolesterolbalansen och bildandet av steroidhormoner. Denna avhandling syftar till att dechiffrera effekten av oxysteroler, särskilt 24S-hydroxikolesterol (24OH) och 27-hydroxikolesterol (27-OHC) på kognitiv funktion och neurodegeneration. För detta ändamål har vi använt oss av olika musmodeller där kolesterolmetabolismen förändrats samt "in vitro"-primära kulturer av neuroner. Dessutom fick studien av 24OH ytterligare translationell inriktning med hjälp av humana CSF-prover från en minnesklinik-kohort.
Vilka är de viktigaste resultaten?
De resultat som presenteras i denna avhandling belyser nya roller för oxysteroler, särskilt 24OH och 27-OHC, när det gäller kognition, åldrande och neurodegeneration.
Experiment på möss som överuttrycker CYP46A1 visade att den metabola CYP46A1-produkten , 24OH, påverkar kognitiva funktioner under kronologiskt åldrande samt under klimakteriet på ett könsberoende sätt. Dessutom visade CSF-analys på en klinisk kohort av Alzheimerpatienter (AD) utan annan sjuklighet en potentiell korrelation mellan 24OH och AD-biomarkörer endast hos kvinnor. Ackumulering av 27-OHC i olika musmodeller gav nya insikter om dess roll i kognition. Dessutom fann vi ett möjligt samband mellan prenatal 27-OHC-exponering och ökad sårbarhet för att utveckla neurodegenerativa störningar.
Våra resultat stärker uppfattningen att könsskillnader och tidiga skeden av livet kan vara avgörande faktorer i sjukdomsutvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar.
Hur kan denna nya kunskap bidra till att förbättra människors hälsa?
De slutsatser som dras från denna avhandling indikerar att framtida behandlingar för AD bör vara mångfacetterade och riktas mot flera modifierbara faktorer. Med tanke på denna sjukdoms komplexitet bör aspekter som kolesterolmetabolism och kön inkluderas vid utformning av terapeutiska strategier. Dessutom menar vi att modulering av 24OH- och 27-OHC-nivåerna kan vara ett potentiellt terapeutiskt och förebyggande behandlingsmål för neurodegeneration och då särskilt AD.
Vad väntar i framtiden för dig? Kommer du att fortsätta bedriva forskning?
Ja, jag skulle vilja fortsätta forska om neurodegenerativa sjukdomar, särskilt AD. Att bättre förstå mekanismerna bakom AD-patologin anser jag vara en av nycklarna för att hitta en effektiv kombinationsbehandling mot AD.