Gonçalo Castelo-Branco vill förstå ms i grunden

Text: Cecilia Odlind, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 1 2025

Multipel skleros, ms, är en autoimmun sjukdom där myelinet, det skydd som omger nerverna och som behövs för att impulser ska gå fram, angrips. Det kan orsaka domningar och muskelsvaghet som förekommer i skov hos de drabbade. Men många detaljer i sjukdomsutvecklingen är fortfarande oklara. Professor Gonçalo Castelo-Branco försöker komma vidare i förståelsen och behandlingen av ms genom att kartlägga mer exakt vad som händer steg för steg. Hans forskargrupp har intresserat sig särskilt mycket för en viss typ av celler som kallas oligodendrocyter, som är vanliga i hjärnan och ryggmärgen. En av deras funktioner är just att producera myelin. Oligodendrocyter bildas från progenitorceller, en slags specialiserade stamceller.

– Man har länge haft hypotesen att ms orsakas av något som är fel i immunsystemet. Men vår och andras forskning visar att även oligodendrocyterna har en aktiv roll i sjukdomen, de är inte bara passiva, säger Gonçalo Castelo Branco.

Hans forskargrupp använder exempelvis enkelcellsteknik med vilken man kan mäta och följa RNA-uttrycket i enstaka celler över tid. Tack vare denna och andra moderna metoder som har utvecklats de senaste femton åren finns idag helt nya möjligheter att studera cellernas utveckling i detalj.

En upptäckt gjorde Gonçalo Castelo-Branco och hans kollegor för ett par år sedan.

– Vi såg att en del av oligodendrocyterna, såväl som deras progenitorceller, förändrades och började uppvisa samma egenskaper som immunceller. Det var förvånande, berättar han.

Men exakt vad det betyder att oligodendrocyterna förändras och mer börjar likna immunceller vid ms vet inte forskarna. Är det något som går snett som gör att de byter skepnad och därmed ger en signal till immunsystemet att angripa dem? Eller är det tvärtom, att förändringen är en reaktion för att försöka bromsa utvecklingen och undvika angreppet? Och kan det vara så att dessa celler har en roll tidigt i sjukdomen och senare en annan roll?

Målet är att förstå den här processen och då kunna påverka den tidiga förändringen av just dessa celler.

– Vi kanske kan styra dem i en gynnsam riktning. Vår forskargrupps expertis är dock att kartlägga grundläggande sjukdomsmekanismer. Kliniker eller företag bör ta vid för att utveckla läkemedel baserat på den kunskap vi tagit fram, säger Gonçalo Castelo-Branco.

Forskningen i hans grupp vilar på fyra pelare; beräkningsbiologi, utveckling av tekniker för analys av genaktivitet i enskilda celler och i vävnader, studier på mänskliga celler samt neurovetenskapliga och immunologiska studier på möss.

– Ms är en fysiologiskt mycket komplex sjukdom. För att kunna studera helheten behövs fortfarande musmodeller, det vill säga möss som har genetiska förändringar som liknar de som människor har vid ms. Det finns skillnader men det finns också en del likheter som kan användas för att förstå komplexa skeenden. Men i framtiden hoppas jag på att vi ska kunna använda så kallade organoider, en slags artificiellt skapade miniorgan, även om det kommer att ta tid att skapa den komplexitet som speglar skadorna som uppkommer vid ms, säger Gonçalo Castelo-Branco.

Biomarkörer skvallrar om förändringar i hjärnan

En svårighet med att studera sjukdomar som angriper hjärnan är att man inte kan ta prover från den. Ett knep kan då kan vara att använda biomarkörer som skvallrar om hur det står till i hjärnan. Här har forskarna en idé som är baserad på studier från ett annat fält.

– Normalt hittar man DNA inne i våra cellers kärnor. Men det förekommer även fritt DNA i blodet. Tidigare studier har visat att man genom att analysera sådant cirkulerande DNA och kemiska modifieringar i tillhörande proteiner kan upptäcka cancer, berättar Gonçalo Castelo-Branco.

Nu vill han tillsammans med kollegorna Fredrik Piehl och Maja Jagodic, båda vid Karolinska Institutet, undersöka om man på liknande vis kan analysera cirkulerande DNA för att upptäcka förändringar vid ms.

– När immunsystemet angriper oligodendrocyter så att de dör, då läcker deras DNA ut i blodet. Idén är att mäta och analysera cirkulerande DNA från oligodendrocyter och på så vis få en tidig biomarkör för ms som även kan användas för att mäta effekterna av en behandling, säger Gonçalo Castelo-Branco.

Sjukdomen ms brukar beskrivas i två faser. Under de första 15-20 åren är den inflammatoriska aktiviteten hög och nerverna attackeras och förstörs. Då förekommer sjukdomen skovvis med omväxlande perioder av symtom och symtomfrihet. Därefter följer en så kallad progressiv fas med ett ökande bortfall av fysiska funktioner. 

Under de senaste 30 åren har det kommit många nya läkemedel främst riktade mot de autoimmuna skovattackerna. Ett annat viktigt mål med Gonçalo Castelo-Brancos forskning är att hitta bättre behandling för den progressiva fasen.

– Vi har visat att det finns två parallella spår i sjukdomsutvecklingen. Perifera immunceller kommer in i hjärnan och ryggmärgen och orsakar skador och det ger upphov till skov med funktionsbortfall. Men redan innan det händer så har oligodendrocyter och andra celler förändrats i hela ryggmärgen. Vi tror att den processen är mer kopplad till den progressiva fasen av sjukdomen och att den sätter i gång mycket tidigare än vi tidigare trott. Här har vi sett att en typ av celler som kallas gliaceller har en viktig roll. Om vi förstår den processen så kan vi kanske hitta bättre behandling vid just denna fas av sjukdomen, säger Gonçalo Castelo-Branco.