Publicerad: 2022-03-16 14:40 | Uppdaterad: 2022-03-17 14:33

Nätverksmedicin förklarar det komplexa

Dekorativ bild
Nätverksmedicin Foto: Getty Images

Det går att få fram orsakerna till komplexa sjukdomar genom att gestalta dem i form av matematiskt framtagna nätverk. Så hittades exempelvis de bakterier som driver atopiska eksem.

Paolo Parini
Paolo Parini Foto: Ulf Sirborn

Text: Lotta Fredholm för tidningen Medicinsk Vetenskap nr 1 2022.

Inom klassisk medicinsk forskning är det vanligt att renodla just den fråga man vill svara på, som ifall en viss gen spelar roll vid den sjukdom man är intresserad av. Detta angreppssätt fungerar väl vid sjukdomar som beror på en mutation eller att en cellulär process inte fungerar.

– Men vid komplexa sjukdomar är det svårt att definiera alla bakomliggande faktorer. Här är nätverksmedicin tillämpbart, säger Paolo Parini, överläkare och professor i klinisk kemi vid institutionen för laboratoriemedicin och institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet. 

Som exempel nämner han hjärt-kärlsjukdom som han själv forskar om, men även diabetes, cancer och inflammationsdrivna sjukdomar, som atopiska eksem och psoriasis. 

En karta över flygtrafiken, eller ett schema för ämnesomsättningen i en jästcell, kan båda beskrivas som nätverk. De byggs upp av kontaktpunkter, så kallade noder, och av förbindelser - eller interaktioner - mellan dessa, så kallade länkar. För flygtrafiken är flygplatserna noderna och rutterna länkarna, medan noderna i jästcellen representerar kemiska ämnen, och länkarna är de kemiska reaktionerna.

Noderna kan vara starkare eller svagare länkade till varandra, fler länkar innebär starkare koppling. Ett motståndskraftigt nätverk klarar förlusten av många noder, för att nätverken ska kollapsa krävs att noder med många länkar slås ut. 

Så kallad nätverksmedicin är nätverksvetenskap kombinerat med systembiologi. Begreppet myntades år 2007 av fysikern Albert-László Barabási och läkaren Joseph Loscalzo (se tidslinje). De är i dag verksamma vid Harvarduniversitetet i USA där även Paolo Parini har en gästprofessur.

Tsunami av teknikutveckling

Speciellt för nätverksmedicin är att den inte drivs av hypoteser, utan i stället utgår analysen ”fördomsfritt”, som Paolo Parini säger, från en mängd olika slags data.

– Vi har haft en tsunami av teknikutveckling inom medicinen de senaste 20 åren, där vi i dag kan få fram data om en massa ”omics”, säger han. 

Till dessa räknas ”genomics” (hela dna-sekvensen för en individ eller cell), ”proteomics” (alla proteiner som en cell tillverkar under vissa förhållanden) och ”metabolomics” (alla nedbrytningsprodukter, metaboliter i en cell. Men alla data behöver inte vara biologiska.

– Det kan även vara data från medicinska kvalitetsregister eller uppgifter ur elektroniska patientjournaler, säger Paolo Parini.

Vid Harvard har forskarna tagit fram en avancerad modell för hur proteiner samverkar i en människocell, på engelska ”protein-protein-interaction”, PPI. Verktyget används när forskarna bygger sina egna nätverk. En sjukdom kan med en bild beskrivas som ett nätverk; en grupp av noder bidrar alla till en vanlig cellfunktion. När nätverket bryts sönder, uppstår sjukdom.

Professor Ingemar Ernberg Foto: Ulf Sirborn

Denna sjukdom kan exempelvis vara cancer, som lämpar sig väl att studera med nätverksmedicin, enligt Ingemar Ernberg, professor i tumörbiologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.

– Nätverksmedicin ger oss en fantastisk möjlighet att integrera data av olika slag, säger han.

Moln av data

När data läggs samman går det att med matematiska och statistiska metoder illustrera sjukdomsprocesser i ett tredimensionellt nätverk. Ett sätt att studera cancer är att skapa ett moln av data i nätverksform från friska och sjuka och studera skillnaderna. 

– Detta moln av noder kan beskrivas som en abstraktion av pågående processer i den friska eller sjuka individen.

Då handlar det om nätverk som illustrerar processer på individnivå. Men han är mer intresserad av nätverk i enskilda celler, då det är i en cell som cancer uppstår. I en cancercell kan det finnas 1 000 mutationer.

– Vilka som är viktiga för sjukdomen är omöjligt att avgöra genom att avläsa arvsmassan. Med nätverksteori kan man visa hur cancercellens skadade nätverk är uppbyggt, vilket öppnar för nya angreppspunkter. Kan man hitta sätt att få nätverket att kollapsa – exempelvis med läkemedel riktade mot interaktioner i nätverket – så dör cellen, säger han.

Paolo Parini betonar att det som går att hitta med nätverksmedicin är nya interaktioner, att två noder är förbundna med varandra.

– Men de avslöjar inte i vilken riktning processen går. Fynden behöver därför verifieras och bedömas utifrån om de är rimliga biologiskt, säger han.

Nanna Fyhrquist
Nanna Fyhrquist Foto: Stefan Zimmerman

Nanna Fyhrquist, forskare inom immunologi vid Institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet, menar att för henne går nätverksmedicin att beskriva på två nivåer.

– Det är dels ett sätt att samarbeta över hela världen och tvärvetenskapligt angripa problem med olika tekniker som inte en enda person ensam kan behärska, dels inbegriper det att man gör en nätverksanalys på alla ingående parametrar, säger hon.

Användbart vid många sjukdomar

Hon har på detta vis undersökt allergi hos barn och även orsaker till sjukdomar som atopiska eksem och psoriasis. I en uppmärksammad studie publicerad i Nature Communications 2019 visade hon att det hos personer med atopiska eksem fanns mer gula stafylokocker i huden, än hos de som hade psoriasis eller var friska.

– Vi såg också att dessa bakterier trängde ut andra bakterier som annars ingår i hudens bakterieflora, som laktobaciller, säger hon.

Här byggdes nätverken upp av data om bakteriefloran från 340 personer, varav hälften hade psoriasis eller atopiska eksem. I analysen ingick även data om vilka gener som var aktiva i huden och vilka proteiner som då tillverkades.

– Med hjälp av nätverksanalys kunde vi koppla ett visst mönster av mikroorganismer till atopiskt eksem, säger hon.

I nästa steg gick den kopplingen att verifiera biologiskt.

– Vi kunde visa att ju mer av bakterien patienterna hade på huden, desto svagare blev hudens barriär och ju mer inflammationsdrivande ämnen bildades det också i huden, säger Nanna Fyhrquist.

Paolo Parini har för sin del använt nätverksmedicin för att studera effekten av två blodfettsänkande läkemedel. 40 personer som skulle opereras för gallsten lottades till endera av fyra grupper: att få ett av läkemedlen, båda, eller placebo. Vid operationen fyra veckor senare togs blodprov och även en leverbiopsi. Nätverken byggdes upp av data om vilka gener som var aktiva, den så kallade ”transkriptomen”, samt av hur dna-strängen var kemiskt förändrad plus hur proteiner interagerade.

Fyra nätverk skapades, ett för varje patientgrupp. Kombination av båda läkemedlen sänkte kolesterol mest. Som en extra finess kunde han skapa en stabil cellkultur, som nu ska användas för att ytterligare undersöka ett fynd som hittats i alla nätverken – en länk mellan ett protein på cellytan och en gen som bildar ett enzym som krävs när leverceller omsätter kolesterol.

– Det tog mig sex år att samla in patienter som var villiga att ge mig en bit lever. Därför var det viktigt att göra en cellmodell som vi nu kan använda för att fortsätta att testa våra frågeställningar på, säger han.

Paolo Parini beskriver en annan viktig tillämpning av nätverksmedicin.

Tidigt under pandemin analyserade forskarna vid Harvard godkända läkemedel för att spåra de som skulle kunna användas vid covid-19.

– Flera månader innan man började prova exempelvis klorokin och afatinib kunde de via sina nätverksmedicinska analyser peka ut att dessa läkemedel hade en möjlig effekt, vilket sedan gick att testa i studier, säger han.

Tidslinje: Vägen till nätverksmedicin

1999: Fysikern Albert-László Barabási introducerar begreppet ”skalfria nätverk” (där de flesta noderna har få länkar och endast få riktigt många). I tidskriften Science beskriver han hur vanliga dessa är i naturen och andra system.

2007: Nätverksmedicin etableras som ett sätt att undersöka komplexa sjukdomar.

2011: Principerna för nätverksmedicin beskrivs i tidskriften Nature.

2016: Forskarna Joseph Loscalzo och Enrico Petrillo bildar Network Medicine Alliance. Här ingår 31 ledande universitet och institutioner i världen, som Karolinska Institutet.

2018: Loscalzo och Barabási publicerar en artikel där de visar att nätverk med protein-protein-interaktioner kan användas för att hitta nya användningsområden för gamla läkemedel.

2020: Godkända läkemedel analyseras för att identifiera de som skulle kunna fungera mot covid-19.