Publicerad: 2021-12-07 16:57 | Uppdaterad: 2021-12-17 18:16

Precisionsmedicin – sjukvård med spets

Piltavla
Foto: Getty Images

Inte endast vård, men heller inte bara forskning. Nej, precisionsmedicinen kräver att sjukvård och forskning hittar nya sätt att växelverka. Möt experterna som driver på i sjukvårdens framkant.

Text: Annika Lund, skriven för tidningen Medicinsk Vetenskap nr 4/2021

TEMA PRECISIONSMEDICIN. Det ska sägas direkt: precisionsmedicin är inte ett precist begrepp. Och det kallas för olika saker: personalized medicine, individanpassad vård och skräddarsydd vård. Men, oprecist beskrivet – precisionsmedicin går ut på att man tar reda på så mycket som möjligt om en patient för att kunna ställa en så exakt diagnos som möjligt och sedan välja bästa möjliga behandling. Eller prevention. Termen är som sagt inte så precis.

Och visst, så här har ju läkare alltid försökt att göra. Men under de senaste åren har mängden information som går att få om en enskild patient ökat något alldeles oerhört. I dag är det tekniskt möjligt att undersöka hela arvsmassan, genomet, hos en enskild individ inom loppet av ett dygn – och det gör sjukvården om det är bråttom, när till exempel ett akut sjukt barn misstänks ha en medfödd, genetisk sjukdom. Men vanligen tar det några veckor att få ett svar och kostnaden för detta ligger kring 30 000 kronor, med kostnad för tolkning inkluderad.

Tekniken är här

Instrumenten för att analysera, eller sekvensera, genomet finns i Sverige sedan drygt tio år. Möjligheten att analysera hela arvsmassan, det vill säga göra en helgenomsekvensering, finns sedan 2015. De här kraftfulla instrumenten är placerade på SciLifeLab, en infrastruktur för forskning som ligger inne på universitetsområdet kring Karolinska Institutet. Innan de fanns tog det åratal att kartlägga arvsmassan hos en enskild individ, till kostnader som uteslöt vardaglig klinisk användning.

Parallellt med detta diagnostiska tekniksprång har en rad målinriktade behandlingar som förutsätter genanalys nått marknaden. Det finns numera goda möjligheter att göra det som USA:s före detta president Barack Obama beskrev i samband med en satsning på precisionsmedicin år 2015 – det går att ge rätt läkemedel till rätt patient vid rätt tidpunkt.

Åtminstone inom några sjukdomsområden. Medfödda sällsynta sjukdomar, cancer och infektionssjukdomar hör till de områden som har legat långt fram i utvecklingen. Det har flera skäl – vid till exempel medfödda sällsynta sjukdomar är ofta endast en eller ett fåtal gener av stor betydelse och redan äldre tekniker möjliggjorde analys av ett mindre antal gener. Även vid hematologisk cancer, som leukemier och lymfom, har tumörcellerna ofta färre mutationer, åtminstone i jämförelse med många andra cancersjukdomar. Dessutom är det lätt att ta prover att analysera vid blodcancer. Det räcker med ett blodprov, vilket är mindre krävande än en biopsi av en solid tumör i kroppen.

Richard Rosenquist Brandell.
Richard Rosenquist Brandell. Foto: N/A

Används inom hematologin

– Inom hematologin har vi sedan decennier använt olika former av genetiska analyser för att dela in sjukdomarna i undergrupper och utifrån det bestämma behandling. Vi har länge kunnat se en klinisk nytta av genanalyserna. Nu är tiden mogen för att ge det här sättet att arbeta en bredare spridning inom sjukvården, säger Richard Rosenquist Brandell, professor i klinisk genetik vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, MMK, vid Karolinska Institutet.

Ett exempel är kronisk myeloisk leukemi. Redan på 1960-talet upptäcktes att sjukdomen beror på genförändringar som leder till bildandet av ett protein som driver sjukdomen. I början av 2000-talet kom ett läkemedel som motverkar det här proteinet, en tyrosinkinashämmare, som numera kan tas i tablettform. Därmed kan den här patientgruppen, som tidigare hade dålig prognos, ha en förväntad överlevnad som är nästan densamma som personer utan sjukdomen.

Genanalys hittar cancerns akilleshäl

Men hematologisk cancer är endast ungefär tio procent av all cancer. Och även när det gäller de solida tumörerna går utvecklingen i rasande fart. Det är numera praxis vid en rad cancer­sjukdomar att genanalysera tumören och ringa in vilka mutationer som finns i den aktuella knölen. På det sättet har det gått att skapa undergrupper av varje cancersjukdom, där varje undergrupp har likartad genetik – och den specifika genetiken blir akilleshälar för dessa tumörer, svaga punkter där de kan bekämpas.

Flera läkemedel som utnyttjar sådana svaga punkter hos tumörerna finns redan inom sjukvården. Det finns till exempel vissa bröstcancerceller som på grund av en genförändring har mycket HER2-protein på cellytan. Proteinet är en signal till tumörcellerna att de ska dela sig och bli flera. Sedan över 20 år finns ett läkemedel som blockerar det här proteinet, vilket stör tumörcellerna mycket kraftigt. Det har radikalt förbättrat överlevnaden för den femtedel av bröstcancerpatienterna som har HER2-positiv sjukdom, som tidigare hade dålig prognos.

Och nu råder baby-boom på marknaden för målinriktade terapier. En lång rad läkemedel som kräver att patienten (eller tumören) är genundersökt är på väg mot godkännande.

Det här beskrivs i en rapport som kom våren 2021 från Myndigheten för vård- och omsorgsanalys. Enligt rapporten används redan i dag i svensk sjukvård cirka 70 läkemedel som kräver genanalys. Den absoluta majoriteten, nära 50, gäller olika cancersjukdomar. Därutöver finns ett antal inom infektionsområdet, bland annat behandlingar mot hiv och de hyllade läkemedlen mot hepatit C, som förutsätter kunskap om vilken virusvariant patienten har. Det finns även ett antal läkemedel som används vid sällsynta diagnoser, som cystisk fibros och blödarsjuka.

Stora förhoppningar på framtiden

Så vad väntas hända framöver? Ja, enligt grova skattningar i rapporten kommer ungefär 300 till 400 nya målinriktade läkemedel att ha nått marknaden till år 2030. Därutöver väntas ungefär 50 nya så kallade avancerade terapier vara godkända för användning. De väntas ha att göra med cancer, rörelseapparatens sjukdomar, hudsjukdom, njursjukdom, ögonsjukdom och neurodegenerativa sjukdomar, enligt rapporten. Avancerade terapier riktar sig inte mot något precist i en cell eller en gen, utan själva behandlingen utgörs av celler, gener eller vävnad som har förändrats avsevärt innan de ges till patienten. Ett exempel är CAR-T-behandlingar, där patientens egna T-celler tas ut, odlas upp i större mängd och genmodifieras. När de sedan förs tillbaka har de lärt sig att känna igen en markör som finns på kroppens tumörceller – så de blir måltavlor för T-cellerna.

Stora förhoppningar finns kring den så kallade gensaxen, CRISPR, som gör det möjligt att redigera genomet hos en människa. Det öppnar dörren för att korrigera enstaka, mycket tydligt definierade mutationer i somatiska celler. Kliniska försök pågår kring flera blodsjukdomar, cancer och ärftlig ögonsjukdom.  

Framöver väntas sjukvården också få se fler så kallade tumöragnostiska läkemedel, som går att använda vid flera olika cancersjukdomar, oavsett vilket organ de har uppstått i. Några sådana finns redan. Det första godkändes inom EU under 2019 och gäller en förändring som hittills har upptäckts vid ett 30-tal cancerformer, men bara hos vissa patienter inom varje sjukdomsgrupp.

Men – hur ska då en behandlande läkare kunna orientera sig i allt detta?

Ja, det är där läkare i laboratoriemedicin blir viktiga. Det är inte rimligt att vänta sig att en behandlande läkare ska kunna skicka iväg ett prov för genanalys – och sedan i sin ensamhet kunna tolka svaret.

– Ju mer information vi får om patienten och sjukdomen, desto mer komplicerat blir det att förstå den. Därför krävs det att man arbetar i team, där flera yrkesgrupper kan tolka den data som är insamlad och omsätta den till beslut om rätt behandling. Patologer, onkologer, kirurger, genetiker, radiologer, molekylärbiologer och bioinformatiker – jag kan tänka mig en rad yrkesgrupper som kommer att behöva arbeta mer med varandra för att vi ska kunna ge just rätt vård till rätt patient vid rätt tidpunkt, säger Richard Rosenquist Brandell.

Men parallellt med att nya behandlingar når sjukvården så tas nya tekniska språng inom forskningen. Ett område som kan spela stor roll för framtidens sjukvård är flytande biopsier. De innebär att man via ett blodprov får tag i material som går att genundersöka; små DNA-fragment som kan ge viktiga ledtrådar. Metoden används redan inom svensk fosterdiagnostik, där ett blodprov från mamman kan visa om fostret verkar ha en kromosomavvikelse.

Men även cancervården vill kunna börja använda metoden, med förhoppning om att kunna upptäcka tumörer långt innan de börjat ge symtom eller för att följa behandlingssvar. I Storbritannien pågår just nu ett sådant försök. Det finns också förhoppningar om att flytande biopsier skulle kunna användas för att tidigt upptäcka och i bästa fall förebygga till exempel demenssjukdom, vissa diabeteskomplikationer, ögonproblem samt vissa njurkomplikationer.

Vården och forskningen växeldrar

Det här är delvis fortfarande endast forskning. Men när det handlar om precisionsmedicin är gränsen mellan forskning och sjukvård mindre skarp – vilket är en del av poängen, förklarar Richard Rosenquist Brandell. Ett exempel finns inom området barncancer. Där pågår nu ett svenskt projekt med att göra helgenomsekvensering på alla barn som får cancer, utöver genanalysen av själva tumörcellerna. Tanken är att genundersökningen ska leda till direkt nytta genom att identifiera dem som kan få allvarliga biverkningar av läkemedlen, i vissa fall hitta alternativa behandlingar samt eventuellt kunna ge en förklaringen till cancersjukdomen.

Men den data som de här undersökningarna genererar är också enormt värdefull för att förstå barncancer ur ett större perspektiv. Helgenomsekvenseringarna behövs även inom forskningen för att ge framtida barn med cancer bättre möjligheter till behandling. Man kan säga att sjukvården och forskningen växeldrar – de använder samma data för att först diagnostisera och behandla, därefter forska och i nästa led behandla ännu bättre. Denna växelverkan är mer påtaglig inom precisionsmedicinen än inom traditionell sjukvård, säger Richard Rosenquist Brandell:

– Jag och mina kollegor balanserar mellan forskning och sjukvård. Bara det som är kliniskt relevant ska in i sjukvården. Men när forskningen hittar något som är kliniskt relevant, då ska det också gå att jobba in det snabbt i den kliniska vardagen.

Richard Rosenquist Brandell är föreståndare för Genomic Medicine Sweden, ett svenskt samarbete som syftar till att få precisionsmedicin på plats i sjukvården. Genomic Medicine Sweden har funnits sedan år 2017 och universitet, sjukvård, näringsliv och patientorganisationer ingår. Det finns sju noder i landet, placerade där det finns universitetssjukhus. Samarbetet är finansierat av de parter som ingår samt med statliga medel från Vinnova.

– Det är viktigt att alla i Sverige får lika god tillgång till de här medicinska framstegen. Man ska inte ha fördel av att bo i till exempel Stockholm där man råkar få en läkare som är särskilt intresserad av ämnet. Det här är en fråga jag känner mycket starkt för, kanske för att jag själv är från Norrbotten. Precisionsmedicin förutsätter nya sätt att arbeta och vi behöver skapa rutiner för det som kan införas i hela landet, säger Richard Rosenquist Brandell.

Porträttbild av Anna Wedell, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi.
Anna Wedell, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi. Foto: Stefan Zimmerman

Självklart tankesätt vid sällsynta sjukdomar

En som kämpar med just införandet i sjukvården är Anna Wedell, professor i medicinsk genetik vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet. Hon är kliniskt verksam vid centrum för medfödda metabola sjukdomar vid Karolinska universitetssjukhuset, där patienter med vissa sällsynta sjukdomar tas om hand.

Anna Wedell berättar att det inom området sällsynta sjukdomar länge har varit självklart att tänka i den riktning som sjukvården nu är på väg. Ett konkret exempel är PKU-testet, som sedan 1965 görs i Sverige för att hitta det hundratal barn som varje år föds med någon av de 25 sjukdomar som screeningen i dag omfattar. De kan då få tidig behandling och slippa utveckla allvarlig sjukdom.

Anna Wedell och hennes kollegor började mycket tidigt att utföra storskaliga genanalyser i sjukvården. Men dessa instrument hörde till forskar­världen, då de var placerade på SciLifeLab som syftar till att stötta storskalig forskning, som genomik. Samtidigt var den kliniska nyttan uppenbar – Anna Wedell mötte föräldrar som sökte vård för sina svårt sjuka barn med svårtolkade symtom, som ingen lyckats ställa diagnos på. Att göra helgenomsekvensering på dessa barn var att ge dem en chans till diagnos – och i bästa fall behandling.

I en nyligen publicerad studie summerar Anna Wedell och hennes kollegor en del av arbetet från de fem första åren från det centrum där hon arbetar, Genomic Medicine Center Karolinska Rare-Diseases, GMCK-RD. Och av drygt 3 200 undersökta patienter fick 1 285, eller 40 procent, en diagnos. Enligt studien är det ett omvälvande resultat som ändrar spelplanen för denna patientgrupp.

Och den beskrivs som större än vad man kan tro. Varje sällsynt sjukdom drabbar visserligen väldigt få, men det rör sig om tusentals olika sjukdomar. Enligt skattningar har upp till sex procent av befolkningen någon sällsynt sjukdom, som i de flesta fall är genetisk, med symtom av olika svårighetsgrad. Eventuellt är det ännu vanligare – i många fall upptäcks inte sjukdomen, så underdiagnostiken är stor.

För en del av de här patienterna, som i många fall är barn, kan behandlingen vara direkt livräddande eller förhindra allvarliga sjukdomsförlopp. I andra fall finns ingen behandling. Men en molekylär diagnos gör det möjligt att bedriva forskning och på sikt kanske få fram behandling. Det gör det också möjligt för patienterna att hitta varandra, kanske via sociala medier, och ge vardagligt stöd i att hantera specifika svårigheter.

Specialister från många områden samarbetar

Anna Wedell beskriver det centrum där hon arbetar, GMCK-RD, som en udda fågel på sjukhuset. Verksamheten är visserligen sjukvård, men den förutsätter nyttjande av instrument och expertis som hör till forskningen, eller till SciLifeLab. Därtill behövs specialister från många olika områden, barn- och vuxenläkare, neurologer och endokrinologer samt laboratoriemedicinare.

– Vi jobbar tillsammans, i multidisciplinära team. En klinisk genetiker kan till exempel avgöra vad som är en avvikande genetisk variant. Men en barnläkare kan förstå att det protein som bildas har att göra med epilepsi. Det är i team diagnoserna blir möjliga att ställa, säger Anna Wedell.

Inom GMCK-RD arbetar de redan tydligt på det sätt som beskrivs som vägen fram för precisionsmedicinen – på tvären, mellan specialiteter, i nära samarbete med forskarvärlden.

Så hur har det varit att jobba så?

Väldigt stimulerande – och väldigt krångligt, berättar Anna Wedell. Hon beskriver svårigheter med grundläggande saker som vardaglig juridik, HR-frågor, finansiering och IT-system. Hur får data delas mellan SciLifeLab och sjukvården? I vilken utsträckning kan man använda personal som är anställd på SciLifeLab inom sjukhuset? Hur beräknas värdet av den vård som genereras?

– Det är förenat med stora hinder att arbeta så här inom sjukvården. Det går att göra under en period, som ett forsknings- eller utvecklingsprojekt. Men om vi vill att modellen ska vara långsiktigt hållbar och dessutom kunna skalas upp och föras över till fler sjukdomsområden, då behöver vi tänka om, säger Anna Wedell.

Planer för bredare införande

Hon är föreståndare för Precisionsmedicinskt centrum Karolinska, PMCK, som ska hjälpa Karolinska universitetssjukhuset att göra ett bredare införande av precisionsmedicin. Ett första steg har varit att bilda forum där de som arbetar i verksamheten själva ska ringa in de strukturella hinder som finns. Två forum är hittills etablerade, för cancer och sällsynta sjukdomar. Fler ligger i startgroparna, till exempel inom neurologi, infektion, reumatologi och psykiatri.

Enligt planen ska precisionsmedicinen införas bredare, även inom de stora folksjukdomarna. Och det i hela Sverige. Enligt regeringens nationella strategi för life science från 2019 ska Sverige vara ett föregångsland när det handlar om att införa precisionsmedicin i sjukvården.

En arbetsgrupp inom Genomic Medicine Sweden ska försöka samla de krafter som vill göra vården mer individanpassad även vid sjukdomar som diabetes, allergi, hjärt-kärlsjukdom, demenssjukdom, Parkinsons, MS samt psykiatriska och reumatologiska sjukdomar. Kort sagt – strävan är att den absolut största delen av sjukvården nu ska försöka tänka precisionsmedicinskt.

Folksjukdomar är komplexa pussel

Vid folksjukdomarna är genetiken ofta mer komplicerad. Hundratals gener kan vara inblandade, och de kan var för sig innebära en liten riskökning för sjukdomen. Därtill spelar livsstil och miljöfaktorer stor roll, med allt från vanor kring kost, motion och rökning till exponering för miljögifter, avgaser och jobbstress.

Det är ett komplext pussel att lägga, där vägen fram till sjukdom kan se olika ut för olika patienter. I många fall ska de då behandlas olika. Så vad är precisionsmedicin i det här sammanhanget? Alla svenskar med diabetes, allergi eller någon annan vanlig sjukdom kan väl inte få behandling baserad på kunskap om det egna genomet?

Porträttbild på Erik Melén.
Erik Melén. Foto: Stefan Zimmerman

– En rimlig tanke är att börja med dem som har allvarligast sjukdom och där den kliniska nyttan är påvisad eller uppenbar, säger barnallergologen Erik Melén, som framtill nyligen har lett den grupp inom Genomic Medicine Sweden som handlar om folksjukdomar.

Han tar ett exempel från sin egen vardag. Ett spädbarn fick akut vård för andningssvårigheter som skulle kunna bero på en form av svår astma, men också cystisk fibros eller någon annan medfödd sjukdom. Efter en helgenomsekvensering uteslöts en rad sjukdomar och diagnosen svår astma ställdes med stor säkerhet.

– Det gav en lättnad för familjen och en trygghet för mig som läkare att jag vet att jag behandlar rätt sjukdom. Men vi behöver ha en transparant diskussion om hur vi får till användningen av precisionsmedicin i hela landet. Till en början kanske det är möjligt endast vid större centra, men hur sprids då kunskapen till mindre remitterande enheter så att alla patienter får tillgång till samma vård? säger Erik Melén, som också är professor vid institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset vid Karolinska Institutet.

En annan viktig fråga inom området folksjukdomar är att få mer exakta verktyg för att välja rätt behandling. I dag bygger många behandlingstrappor på att man börjar med ett väl utprövat läkemedel och sedan jobbar sig vidare längs rekommendationerna i de fall behandlingen inte har effekt.

Här kan precisionsmedicin spela stor roll, säger Erik Melén.

–  Behandlingstrappor av någon typ behöver vi, men nu behöver de utformas och utvecklas på andra sätt. Det måste ske i dialog mellan klinisk och genetisk forskning och sjukvårdsaktörerna så att det lättare går att välja rätt behandling direkt.

Omikerna knackar på sjukvårdens dörr

Men samtidigt som sjukvården försöker implementera genomiken så går den tekniska utvecklingen vidare. Snart väntas en hel rad andra så kallade omiker knacka på sjukvårdens dörr (se faktaruta). Då kan det bli möjligt att få ännu mer detaljerad information om en enskild patient. Till exempel går de att använda för att få inblick i olika livsstils- och miljöfaktorer.

Det rör sig om en mängd mycket högupplösta informationskällor, av varierande mognadsgrad. Den riktiga dynamiten uppstår när de kombineras. Till exempel kan man undersöka exposomet (vår samlade miljöexponering) genom att använda sig av metabolomik (restprodukter från sådant vi exponerats för). Då kan man på detaljerad nivå se hur stadsmiljö, med avgaser och buller, hör ihop med lung- och kärlsjukdomar.

Just ett sådant forskningsprojekt är Erik Melén med i. Det är ett exempel på hur omikdata öppnar dörren till större förståelse för sjukdomar där miljö och livsstil spelar stor roll.  

– I sjukvården pågår en rad pilotprojekt där olika omiker används och kombineras på olika sätt, så vi kommer få en rad konkreta exempel på klinisk nytta. Men vi behöver en diskussion om hur långt vi ska driva precisionsmedicinen – för vilka patienter är det rimligt, hur ska vi få fram test- och tolkningskapacitet och hur ska precisionsmedicinen långsiktigt finansieras? säger han.

Några storskaliga informationskällor …

Genomiken, studiet av hela arvmassan (våra cirka 22 000 gener) kan ge information om vad som kan komma att hända en person (det vill säga olika risker) och användas för att ställa en diagnos. Genomet kan jämföras mot ett referensgenom som anses ”friskt”.

Epigenomiken ger en bild av hur miljön påverkar vilka gener som är aktiva eller inte.

Transkriptomiken fokuserar på de gener som för tillfället är aktiva, alltså de gener som tillverkar RNA-molekyler och är aktiva i kroppens  proteinfabrik.

Proteomiken handlar om studier av alla proteiner som finns i kroppen. Kan förenklat sägas spegla hur allt som pågår i kroppen, som till exempel sjukdomsutveckling, görs möjligt.

Metabolomiken analyserar små molekyler, som olika rest- och nedbrytningsprodukter. Speglar vad som faktiskt har hänt, som olika sjukdomsprocesser i kroppen eller om någon har exponerats för till exempel mat, dryck eller miljögifter.

 

… och några stora områden att utforska

Mikrobiomet ger en bild av de flera kilo bakterier som normalt finns i en kropp.

Exposomet är summan av alla hälsorelaterade miljöfaktorer en individ exponeras för, det vill säga allt som inte är gener. Det handlar om allt från hur lätt det är att promenera i närområdet till vad familjen har för livsstil och kost.

Källor: Richard Rosenquist Brandell, Erik Melén med flera.

Pil
Foto: Getty Images

Så vill forskarna pricka rätt

Här är några exempel på sådant som forskarna vill uppnå med hjälp av precisionsmedicin.

Bättre diagnostik av prostatacancer. Med ett så kallat PSA-test är det svårt att skilja farlig från ofarlig prostatacancer. Om man i stället analyserar flera proteinmarkörer, över 200 genetiska markörer och väger in till exempel ålder och familjär cancer, då går det bättre att sålla fram den prostatacancer som bör behandlas.

Bättre prevention av hjärt-kärlsjukdom. Genetiska riskpoäng, som räknas ut genom att information om en stor mängd genvarianter vägs samman, i kombination med traditionella riskfaktorer, har visat sig vara ett träffsäkert sätt att hitta individer med den högsta risken för hjärt-kärlsjukdom, vilket öppnar möjligheten att sätta in mer kraftfulla förebyggande åtgärder.

Effektivare cancer­behandling. Genetiska analyser är av stor vikt vid val av cancerterapi. Men förutom en beskrivning av vilka mutationer som finns så spelar antalet roll. Tumörer med väldigt många mutationer, hög mutationsbörda, kan ibland vara mer mottagliga för immunterapi.

Smartare behandling av infektioner. Snabba analyser av bakterier gör det möjligt att välja smalspektrumantibiotika, riktad antibiotika, även i akuta lägen. I dag används ofta bredspektrumantibiotika i en akut situation. Men bredspektrumantibiotika kan öka risken för antibiotikaresistens och dessutom ha en större påverkan på kroppens naturliga bakterier, vilket kan ge svårare biverkningar.

Mindre biverkningar av läkemedel. Enligt skattningar används ungefär tio procent av sjukvårdens budget för att hantera biverkningar. En genanalys kan avslöja om någon riskerar allvarliga biverkningar eller utebliven effekt, har snabb metabolism eller kanske är överkänslig mot något läkemedel.

Minskade återfall av stroke. Forskare hoppas att genetiska analyser ska öka möjligheten att skilja mellan olika typer av stroke, vilket skulle ge bättre förutsättningar att förebygga ett återfall.

Källor: Richard Rosenquist Brandell, Erik Melén, Läkartidningen, Myndigheten för vård- och omsorgsanalys med flera.