Proteinerna som fixar (nästan) allt

Sedan förstod forskarna att varenda gen kan producera flera versioner av varje protein. Det ger ungefär 90 000 proteinvarianter. Och proteinerna kan förändras även efter tillverkning. Till exempel genom att en annan molekyl fäster vid dem. Det påverkar proteinerna på flera sätt, förklarar Janne Lehtiö, professor i proteomik vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet.  

– De kemiska modifieringar som sker hos proteiner efter att de har bildats påverkar var i cellen de kommer att befinna sig, hur stabila de är och vilka andra proteiner de samverkar med. Allt detta påverkar deras funktion.  

Han beskriver det hela med en bild, där ett träd som gör plommon liknas vid en gen som tillverkar ett protein.  

– Man kan tänka att det är plommon från ett och samma träd, men ändå är inte plommon i en tårta samma sak som ett torkat plommon i en fläskstek. På motsvarande sätt kan en gen producera proteinvarianter som får olika tillbehör och därmed olika funktion. I dag vet vi ganska lite om de här förändringarna som sker efter proteinets tillblivelse, de så kallade posttranslationella förändringarna. Vi vet egentligen inte så mycket om hur de fungerar i biologiska system, säger Janne Lehtiö.  

Sammantaget är det svårt att säga hur många proteiner som egentligen finns i kroppen. De sisådär 21 000 generna gör alltså ungefär 90 000 proteinvarianter – men lägger man till alla varianter som uppstår till följd av senare förändringar är antalet inte känt.  

Proteomforskare studerar hela proteinbilden

Ändå är det just det som proteomforskare försöker studera – hela proteinbilden. Per celltyp. Eller per vävnadstyp. 

– Jag började som proteinkemist och undersökte enskilda proteiner, hur de förändras i sin struktur och hur det styr deras funktion. Men så småningom förstod jag att proteiner påverkas av sin miljö och jobbar i lag. Bio-login kan endast förstås genom att titta på alla proteinerna samtidigt och det är vad vi gör inom proteomiken. Man kan säga att en proteinkemist fokuserar på en violinist, men en proteomforskare försöker lyssna på hela symfoniorkestern, säger Janne Lehtiö.  

Han och hans kollegor försöker bland annat att skapa referensproteom för olika celltyper, alltså vilka proteiner som ”normalt” bör ingå i en frisk cell av ett visst slag. Detta referensproteom kan sedan jämföras med vad som finns i sjuka celler av samma slag. Forskarna har till exempel försökt få fram en bild av vilka proteiner som brukar finnas i friska celler av det slag som lungcancer kan utvecklas ur. Sedan kan de jämföra med proteinbilden hos cancerceller och få en större förståelse för hur sjukdomen uppstår och vad som driver den.  

Janne Lehtiös forskargrupp undersöker också proteinbilden vid så kallad HER2-positiv bröstcancer, som uppstår när det bildas flera kopior av den gen som gör proteinet HER2. Som en följd producerar cellen väldigt mycket HER2, som säger åt cellen att dela sig. En stor mängd av detta protein leder till massiv celldelning varpå en tumör växer fram.  

Det finns läkemedel som kan fastna på HER2-proteinet som då inte längre kan skicka signaler om delning. De här läkemedlen har betytt mycket för bröstcancervården, eftersom de botar många patienter.  

Kan påverka val av cancerbehandling

Men hos vissa patienter överlever cancercellerna ändå. Efter några rejäla klubbslag från läkemedlet växer tumörerna till sig igen och sjukdomen upptäcks på nytt.  

Janne Lehtiö och hans kollegor har ägnat sig åt att försöka förstå vad som skiljer patienter som får tillbaka sin sjukdom från dem som blir botade. De har samarbetat med ett läkarteam i en studie som omfattar 150 patienter med HER2-positiv bröstcancer. Forskarna har kartlagt proteomet i cancercellerna hos alla dessa patienter, både inför behandlingsstart och efter två veckor. 

Det har gett intressanta svar.  

– Man kan säga att när man blockerar HER2-proteinet hos de här patienterna så tystar man en violinist som spelar falskt. Men om man lyssnar på hela orkestern, då kan det avslöjas att fler spelar falskt. En del av de här patienterna har fler proteiner som inte samarbetar och bör stoppas, säger Janne Lehtiö.  

Forskarna har hittat avvikelser som känns igen från andra cancersjukdomar och som behandlas med helt andra läkemedel, som i dag inte används vid HER2-positiv bröstcancer.  

– Just nu optimerar vi vår metod för att på ett bra sätt kunna selektera fram patienter som har vissa förändringar, som vi tror är behandlingsbara. Samtidigt diskuterar vi hur det hela skulle kunna mynna ut i en klinisk studie, där en subgrupp av patienter med HER2-positiv bröstcancer skulle kunna få en cocktail av fler redan godkända läkemedel, säger Janne Lehtiö. 

Många cancerceller saknar p53

Det finns några proteiner som är relevanta för väldigt många cancersjukdomar, oavsett i vilket organ tumörerna har uppstått. Ett sådant är p53 – världens mest studerade protein. Det finns normalt i alla celler och brukar liknas vid en superhjälte, The Guardian of the Genome, med ständig uppsikt över cellens DNA. Om DNA-skador upptäcks, då agerar p53 genom att förhindra cellen från att dela sig. Det leder på sikt till att cellen också dör.  

En cell som saknar p53 har alltså förlorat en viktig nödbroms. Många cancerceller har inget eller för lite p53.  

–  Det verkar som att själva bildandet av fibrillerna innebär något som är toxiskt och skadligt för nervcellerna. De färdiga fibrillerna kanske mest är någon form av slutförvaring. Den stora skadan verkar ske under processen på vägen dit, säger Axel Abelein, biofysiker och forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet. 

Han forskar om tillståndet mellan den normala peptiden och den färdiga fibrillen. I de faserna kallas anhopningarna för oligomerer (som består av ett fåtal proteiner) eller protofibriller (som består av fler proteiner och har börjat se ut som fibriller). Av någon anledning dras fler och fler peptider till de här strukturerna, som samtidigt veckar sig felaktigt.  

Axel Abelein och hans kollegor försöker förhindra bildandet av de här toxiska oligomererna och protofibrillerna. För att lyckas med det undersöker de funktionen av ytterligare proteiner i sammanhanget, så kallade chaperonproteiner, som hjälper till vid just veckningen. 

Forskarna har i provrör visat att processen att bilda fibriller går långsammare när ett visst chaperonprotein, kallat BRICHOS, är närvarande. De har också prövat att ge det här chaperonproteinet i injektionsform till möss som är framavlade för att få Alzheimers sjukdom. De försöken visade att möss som fått behandling behöll fler kognitiva funktioner, till exempel sitt arbetsminne, än möss som inte fått behandling.  

– Vårt mål är att förstå neurodegenerativa sjukdomar bättre genom att ringa in varför vissa proteiner, som betaamyloid, beter sig så konstigt. När det handlar om Alzheimers sjukdom hoppas vi kunna lägga grunden för ett nytt läkemedel och det här chaperonproteinet är vår kandidat, säger Axel Abelein.