Antibiotikaresistens – den tysta pandemin
Antibiotikaresistens kallas ibland för den tysta pandemin – en smitta som breder ut sig utan att vi egentligen har koll på omfattningen eller allvaret. Men forskning pågår för att hitta nya sätt att bekämpa bakterier. Och precis som med covid-19 kan alla bidra till att dämpa spridningen – och rädda liv.
Text: Annika Lund för Medicinsk Vetenskap nr 2, 2022 | Tema: Antibiotikaresistens
Tänk dig att en äldre patient får en ny höftled. Operationen går bra och patienten blir mer rörlig igen. Men så uppstår en infektion kring protesen. Infektionen är svårläkt och visar sig bero på MRSA, meticillinresistenta gula stafylokocker. Infektionen behandlas med mer potent antibiotika, men i ett eskalerande förlopp når bakterierna till slut blodet och patienten dör i sepsis.
Eller tänk dig att en person med cancer börjar lägga sjukdomen bakom sig efter operation och cytostatika. Prognosen är god. Men så får hen en envis förkylning som utvecklas till lunginflammation. Den visar sig bero på PNSP, penicillinresistenta pneumokocker. Det är en infektion som går att behandla med annan antibiotika, men det tar några dagar att utreda det och under tiden får bakterierna ett övertag som till slut leder till döden.
Eller så tänker du dig en person som läggs in på sjukhus och där blir frisk från sin lunginflammation, som är känslig för antibiotika. Men då får hen en urinvägsinfektion, orsakad av E. coli-bakterier som har letat sig in via en urinkateter under sjukhusvistelsen. Bakterierna är av en variant som kan bilda enzymet ESBL vilket gör dem resistenta mot många antibiotika, men det finns fortfarande vissa som fungerar. Tyvärr visar det sig att just dessa bakterier producerar ett enzym av undergruppen ESBL-CARBA och läkarna står faktiskt utan behandlingsalternativ. Infektionen når blodet och utgången är dödlig.
Det här händer runt om i världen, redan i dag. Det händer även i Sverige.
Svårt att få fram pålitliga siffror
Men det är svårt att säga exakt hur ofta det händer. Enligt en skattning dör ungefär 700 000 personer per år på global nivå till följd av antibiotikaresistenta bakterier. Den beräkningen presenterades 2019 och kommer från IACG, Interagency Coordination Group of Antimicrobial Resistence, en expertgrupp ledd från WHO på uppdrag av FN.
Andra skattningar talar för ännu högre dödstal. Till exempel publicerades i februari 2022 en studie i The Lancet där en ny modell för att göra bedömningar utifrån befintliga källor användes. Enligt den beräkningen dog 1,27 miljoner människor under 2019 i infektioner som de hade överlevt om bakterierna hade varit känsliga för antibiotika.
Det är som sagt svårt att få fram pålitliga siffror. Det beror bland annat på att statistik över dödsorsaker anger sjukdomar, som sepsis – det framgår vanligen inte vilken slags bakterie som orsakade denna sepsis. I många länder saknas också resurser för att undersöka bakterierna närmare och då blir den exakta diagnostiken lidande.
Enligt skattningen i The Lancet var 75 procent av dödsfallen orsakade av sex särskilt oroväckande smittor, som till exempel MRSA, resistenta pneumokocker och olika varianter av resistenta tarmbakterier, som till exempel E. coli. Men redan år 2017 presenterade WHO en lista över resistenta bakterier som bör prioriteras när det handlar om till exempel framtagande av nya antibiotikasorter. De här två listorna är endast delvis överlappande – något som visar hur stort behovet är av att få fram kunskap kring vilka bakterier som kommer att hota oss framöver.
Relativt gynnsamt läge i Sverige
Så – hur är då läget i Sverige? Ja, mer gynnsamt. Sverige har jämfört med omvärlden en låg förekomst av resistenta bakterier. Det framgår bland annat av den rapportering som måste ske enligt smittskyddslagen när ett labb upptäcker någon av följande fyra smittor i ett prov: MRSA, PNSP, tarmbakterien VRE eller ESBL- samt ESBL-CARBA-bildande tarmbakterier.
Enligt den senaste rapporten Swedres-Svarm, där utveckling av antibiotikaresistens i Sverige summeras av Statens veterinärmedicinska anstalt och Folkhälsomyndigheten, är problemet mest utbrett för ESBL-bildande tarmbakterier, framför allt E. coli-bakterier men också Klebsiella. Under 2020 rapporterades drygt 8 200 fall där någon infekterats eller burit på ESBL-bildande tarmbakterier i Sverige och de ledde till sepsis vid 727 tillfällen.
För att rädda liv i de här sammanhangen krävs behandling med antibiotika som rår på bakterierna.
Och så ser dansen ut, den eviga dragkampen mellan sjukvården och de sjukdomsframkallande bakterierna: en patient med bakterier som är okänsliga mot en viss antibiotika får i stället behandling med en sort som fortfarande fungerar. Men över tid utvecklar bakterierna resistens även mot den sorten. Sjukvården byter då antibiotika igen – tills det i värsta fall inte längre finns något mer antibiotikum att ta till. Det läget är nära att uppstå när det gäller gonorré. Där är förstahandsvalet numera det som tidigare var det sista effektiva alternativet.
Sedan flera decennier har få nya antibiotika nått marknaden. Det som har kommit är framför allt varianter av befintliga substanser. Dessa nya varianter kan vara användbara på kort sikt, men bakterierna utvecklar ofta snabbt resistens på grund av det nära släktskapet med andra antibiotika som redan använts länge inom sjukvården.
Samtidigt har vi ökat användningen – och det har gett bakterierna förbättrade chanser att utveckla resistens mot dem.
Så utvecklas resistens
En del bakterier är naturligt resistenta mot antibiotika. Andra bakterier förvärvar resistens mot antibiotika. Det kan ske genom mutationer, där bakterien utvecklar resistens av en slump då den delar sig vilket ger en överlevnadsfördel. Det kan också ske genom att bakterier för över resistensgener mellan varandra via så kallade plasmider, små DNA-molekyler som bakterier brukar dela med varandra.
Källor: Christian G. Giske med flera
Men i rapporten Swedres-Svarm beskrivs ändå ett sjunkande antal fall av de flesta anmälningspliktiga bakterier under år 2020. Även mängden antibiotika som hämtades ut på apotek minskade mellan 2019 och 2020, med 17 procent. Om man ser endast till de sorter som används mot luftvägsinfektioner var minskningen 28 procent.
Enligt rapporten beror det här sannolikt på vårt ändrade beteende under pandemin. Att hålla avstånd och vara hemma när man känner sig sjuk kan ha minskat spridning också av andra smittor, som resistenta bakterier, enligt rapporten. En annan viktig orsak är att folk begränsades i sitt resande. Det kan i sig ha minskat smittspridning – men det innebar också att färre screeningprover togs vid inläggning på sjukhus.
Problemet förväntas förvärras
Men trots att siffrorna för 2020 var lägre väntas resistensproblemet förvärras framöver. Och det till dramatiska nivåer, sett med en global blick.
Enligt en prognos riskerar vi redan inom en generation, år 2050, en situation där 10 miljoner människor per år dör till följd av infektioner med resistenta bakterier, på global nivå. Prognosen är hämtad ur rapporten från 2019 från den WHO-ledda expertgruppen IACG. Men samma siffra spreds redan 2014 ur en rapport framtagen på uppdrag av brittiska regeringen. Enligt den rapporten kommer dödstal på de nivåerna att påverka den globala ekonomin, där en sänkning med den globala BNP-nivån på upp till 3,5 procent är rimlig att vänta sig.
10 miljoner döda per år kan jämföras med de nära 6,2 miljoner människor som hittills har dött till följd av covid-19, enligt statistik från WHO i april 2022. Eller så kan man jämföra med de ungefär 1,5 miljoner människor som årligen dör till följd av tuberkulos, som är den mest dödliga bakteriella infektionssjukdomen på global nivå.
Men problemet har fler dimensioner än vad som går att uttrycka i rena dödstal. Om det saknas läkemedel att ta till vid allvarliga infektioner, då blir det mindre självklart att utsätta sig för situationer där risken för att få en infektion är förhöjd.
Sådana situationer inkluderar all kirurgi, cancerbehandlingar och immundämpande behandlingar, för att nämna endast några. Eller, för att dra resonemanget till sin spets – det kan bli riskfyllt att ens besöka ett sjukhus, där resistenta bakterier av naturliga skäl förekommer i högre utsträckning än i många andra miljöer. Kort sagt – allt som hör till modern sjukvård kan bli svårare att genomföra om det saknas läkemedel för att stävja infektioner, allt från kejsarsnitt och höftbyten till organtransplantationer och vård av för tidigt födda barn.
Virus mot bakterier
Men den dystra prognosen, där 10 miljoner per år riskerar att dö till följd av resistenta bakterier, är just en prognos. Den bygger på att hotet inte möts upp av några åtgärder.
Och så är faktiskt inte fallet. Det pågår försök att hindra denna utveckling. Till exempel forskas det om att få fram nya sätt att bekämpa bakterier. En av dem som brottas med det är Christian G. Giske, professor vid institutionen för laboratoriemedicin vid Karolinska Institutet. Han och hans kollegor undersöker möjligheten att få bakterier att duka under för att man smittar dem – med virus. Principen är lätt att förklara. Vissa virus, så kallade bakteriofager, eller fager, angriper endast bakterier. Väl inne i bakterien reproducerar sig viruset för att sedan vilja ta sig ut ur bakterien igen, men i samband med det spricker bakterien och dör. Viruset söker sedan upp nya bakterier som också dör.
Det är dock svårare att få det att fungera i en klinisk situation. Fagerna är extremt riktade, de angriper endast en eller ett fåtal bakteriestammar – de kan till exempel döda en stam av E. coli men lämna andra ifred. Det gör det svårt att hitta just den bakteriofag som skulle fungera för en specifik patient. Samtidigt är det också därför de är skonsamma – de slår endast ut ovälkomna bakterier.
– Det här är både fördelen och nackdelen med fagterapi. Å ena sidan måste vi isolera extremt många bakteriofager för att ha en tillräckligt stor bank för att det ska vara användningsbart. Å andra sidan är det skonsamt för patienten, säger Christian G. Giske.
Han planerar just nu djurförsök där de ska försöka bota bärarskap av resistenta klebsiellabakterier i tarmen på möss. Om det visar sig fungera kan man tänka sig behandling av bärarskap på till exempel äldreboenden eller andra miljöer där många lever med resistenta tarmbakterier som regelbundet blommar upp i svårbehandlade urinvägsinfektioner.
– Det här är inte ett alternativ för akuta infektioner, utan för att få bort långvariga, svårbehandlade subakuta infektioner. Det tar tid att leta fram rätt fagbehandling för en specifik patient, säger Christian G. Giske.
Ett annat användningsområde skulle kunna vara infektioner kring ledproteser, till exempel kring höften. Ett angreppssätt skulle vara att ta ett prov från det infekterade området och sedan exponera det för en uppsjö av olika fager. Då skulle det avslöjas vilka bakteriofager som biter på de aktuella bakterierna. De skulle sedan tas fram i stor mängd och ges till patienten.
Men mängder av problem återstår att lösa – till exempel måste det finnas en bank av fager att pröva sig fram med. Och en sådan bank måste successivt underhållas. Även juridiken bygger hinder, där det i dag krävs ett godkännande från läkemedelsmyndigheter för varje enskild bakteriofag.
– Rent teoretiskt är det möjligt att få fram fager som slår bredare, så att man kan använda dem i fler situationer. Men det kommer sluta i fagresistens. Som jag ser det får vi inte sjabbla bort den här lösningen genom att börja använda den så som vi har använt antibiotika. Jag ser det här som precisionsmedicin, något som ska användas efter individuell utprovning. Då kan vi få fram en metod för att komma åt långvariga infektioner som i dag behandlas med antibiotika, säger Christian G. Giske.
Vad betyder ”smittad”?
Bärarskap: En person kan ha resistenta bakterier på huden, i näsan eller i tarmarna utan att veta om det. Om bakteriefloran i övrigt är frisk lyckas vanligen de resistenta bakterierna inte hävda sig mot alla andra bakterier som finns omkring dem.
Infekterad: Att bära på resistenta bakterier ökar risken för att de ska ge en infektion. Ett sår kan ge hudbakterier en chans att ta sig förbi den skyddande huden och en kateter kan ge tarmbakterier en chans att ta sig in i urinvägarna.
Inte obotligt. Man kan man bli frisk från en infektion med resistenta bakterier. Och även den som bär på resistenta bakterier utan att veta om det brukar bli av med dem, men det kan ta många månader och under tiden kan de spridas vidare eller orsaka en infektion.
Vacciner och små molekyler
Riktade, smala behandlingar är vägen fram, menar även Staffan Normark, professor i medicinsk mikrobiologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet.
– Vi försöker i vår forskning att hitta nya typer av angreppssätt mot bakterier, där man inte våldsamt slår ut massor av bakterier i tarmkanalen. Den där bredspektrumshållningen är vad som har lett fram till det här eländet som vi har nu, där vi har hjälpt bakterierna att utveckla resistens, säger Staffan Normark.
Visste du att…
… mer än varannan cell i din kropp är en bakterie? Tillspetsat kan man säga att mer än halva din kropp inte är mänsklig.
Källa: Ron Sender et al. Cell, januari 2016
Han och hans kollegor har flera projekt. Bland annat jagar de efter nya vacciner mot pneumokocker, eftersom de befintliga vaccinerna har varit så effektiva med att få bort flera stammar, vilket har lett till att andra stammar har tagit över som orsak till sjukdom.
– Vi försöker få fram nya vaccin som ska slå mot de stammar av pneumokocker som nu cirkulerar. Eller helst mot alla stammar, säger Staffan Normark.
I ett annat projekt försöker de få fram antibiotika med en delvis ny verkningsmekanism. Siktet är inställt på bakteriernas cellvägg, vilket gäller för de flesta av de antibiotikapreparat som används i sjukvården i dag. Penicillin fungerar till exempel genom att blockera ett särskilt protein som är centralt för att bakterien ska kunna bilda och hålla ihop sin cellvägg. När cellväggen brister, då spricker bakterien, eller lyserar.
Staffan Normark och hans kollegor forskar kring andra sätt att komma åt cellväggen. De har riktat in sig på ett ämne som heter lipid II, en fettmolekyl som spelar en avgörande roll i bakteriens kontinuerliga underhåll av sin cellvägg. Det är från denna molekyl som nya byggstenar till cellväggen ska levereras. Om man blockerar lipid II förhindras det – vilket leder till att bakterien lyserar.
Det finns redan ett antibiotikum som har lipid II som måltavla i kliniskt bruk, daptomycin, som kan användas vid blodinfektioner orsakade av resistenta hudbakterier, MRSA. Ännu ett är i prövningsfas, teixobactin, som har visat effekt mot både MRSA och tarmbakterien VRE.
Nu har forskarna på Karolinska Institutet tillsammans med kollegor i Umeå och Tyskland upptäckt en grupp av molekyler, kallade THCZ, som blockerar lipid II.
THCZ är mycket små molekyler, till skillnad från andra substanser som har lipid II som måltavla.
Litenheten har stora fördelar. En liten molekyl kan leta sig förbi skyddande membran som vissa resistenta bakterier skaffar sig. En liten molekyl är också lättare att förändra – den kan utvecklas inom forskningen så att den kan användas i olika situationer, mot olika bakterier.
I labbförsök har THCZ haft effekt av varierande grad på flera bakterier där behov av nya antibiotika är stort, som MRSA, VRE och pneumokocker. Forskarna har också sett effekt på gonokocker, som orsakar gonorré, och på mykobakterier, en bakteriegrupp där tuberkelbakterien ingår.
– Vi vill försöka förändra de här molekylerna så att de har effekt på tuberkulos. För säga vad man vill om antibiotikaresistens – multiresistent tuberkulos hör till det läskigaste vi har att hantera, säger Staffan Normark.
Men även här återstår mängder av problem att lösa innan labbförsöken eventuellt mynnar ut i ett läkemedel som kan hjälpa patienter. Till exempel binder molekylen sannolikt även till vissa mänskliga celler som kan ha molekyler som liknar lipid II. I klarspråk betyder det att THCZ i dag kan ha allvarliga biverkningar, att substansen är toxisk.
– Vårt mål är att öka effekten och minska toxiciteten. Och sedan är det tuberkelbakterien vi har i blickfånget, säger Staffan Normark.
Om de lyckas verkar måltavlan lipid II ha flera fördelar, där en är att det rör sig om en fettmolekyl. Den är mindre föränderlig än ett protein, mindre benägen att förändras vid mutationer. Det betyder att bakterier sannolikt kommer att ha svårare att utveckla resistens mot ett läkemedel som slår mot lipid II.
– Det går inte att tänka sig bättre eller sämre lipid II, bakterien har ingen anledning att mutera till sig bättre funktioner här. Så sannolikt är det svårt att utveckla resistens mot den verkningsmekanism som vi försöker slå mot, säger Staffan Normark.
Nanomaterial kan underlätta
Den forskargrupp där han ingår samarbetar med Georgios Sotiriou, civilingenjör och forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet. Samarbetet handlar bland annat om hur man skulle kunna leverera ett eventuellt läkemedel mer direkt till de farliga bakterierna och skona alla andra celler.
– Vi ser hur vi kan använda oss av nanomaterial som är av ungefär samma storlek som många proteiner. De kan därför interagera med kroppen på olika sätt. Vi kan använda dessa material för att till exempel frakta läkemedel, men sedan kan de i sig själva också ha effekt. Målet är att kunna uppnå högre effekt med lägre doser, säger Georgios Sotiriou.
Han har flera andra projekt på gång kring sådan här materialforskning. Till exempel har hans forskargrupp visat att ett särskilt plåster kan leverera antibiotika via pyttesmå nålar lokalt i huden, direkt i såret, och döda MRSA-bakterier.
Men direktleverans av läkemedel är endast ett av flera ben i hans labb. Ett annat handlar om att försöka minska spridningen av resistenta bakterier, särskilt hos äldre eller sköra patienter, som redan vårdas på sjukhus eller bor på äldreboenden.
Det är välkänt att olika slags infarter till kroppen är genvägar för resistenta bakterier. Georgios Sotiriou och hans kollegor undersöker hur urinkatetrar kan bekläs med antibakteriella ämnen och på så sätt göras säkrare att använda.
Ett ämne som beskrivs som särskilt intressant i det här sammanhanget är silver.
Att silver har antibakteriella egenskaper är ingen nyhet. Tvärtom har det sedan många hundra år använts för att hantera olika slags sår och brännskador. Men exakt hur det bör användas – precis vilka mängder som behövs för vilka situationer, det är fortfarande inte utrett. Det framgår bland annat av flera SBU-rapporter, där budskapet upprepat är ”mer kunskap behövs.”
Men silver är inte ett läkemedel. Det är en metall som vilken tillverkare som helst kan krydda sina produkter med. Det går sedan att påstå att tröjan eller handduken har antibakteriell effekt och övertyga köparen om att det motiverar ett högre pris.
På det här sättet har silver letat sig in i alla möjliga branscher. Dessutom säljs stora mängder kolloidalt silver som allmänt undermedel.
– Det här gör mig upprörd. Silver, eller rättare sagt silverjoner, har en potent antimikrobiell effekt. Men det kan inte läggas till överallt, utan kunskap om rätt proportioner och rätt användningsområde. Det är ett oansvarigt överbruk som ökar risken för att bakterier utvecklar resistens mot silver. Det är fruktansvärt onödigt, säger Georgios Sotiriou.
Kampen mot farliga bakterier
Här är en del av det som görs eller bör göras för att fortsatt kunna bekämpa farliga infektioner.
Hushålla med antibiotika
Att använda mindre antibiotika ger bakterierna färre exponeringstillfällen vilket fördröjer resistensutveckling. I dag använder livsmedelsindustrin lika mycket antibiotika som sjukvården, enligt en skattning från internationella expertgruppen IACG. En annan viktig sak är att minska utsläpp av antibiotika i naturen, till exempel från avlopp eller från fabriker som tillverkar dem.
Så kan du bidra: Lämna tillbaka överblivna antibiotika till apoteket. Följ kuren exakt så som läkaren har förskrivit. Välj kött och mejeriprodukter från länder med lågt antibiotikabruk, även när du äter på restaurang. Det är numera förbjudet inom hela EU att rutinmässigt ge antibiotika via djurfoder. Men antibiotika används fortfarande för att behandla infektioner hos djuren inom EU. Det bruket ligger lågt i Sverige.
Minska spridning
Medvetenheten behöver öka hos resenärer om hur man kan undvika att som bärare få med sig resistenta bakterier hem. Det pågår forskning om att behandla bärarskap.
Så kan du bidra: Vid utlandsresor: ät kokta grönsaker, skala frukt, ät inte is eller glass, ät genomstekt kött och endast pastöriserade ostar och mjölkprodukter. Undvik att använda sjukvård i de fall det går att undvika. I kontakt med svensk sjukvård, berätta om du har varit utomlands nyligen. Alltid: Stanna hemma när du är sjuk, var noggrann med handtvätt.
Vaccinera bort bakterier
Ett mer effektivt vaccin mot tuberkulos skulle rädda många liv. Enligt en rapport från 2019 från expertgruppen IACG dör årligen cirka 230 000 personer i resistent tuberkulos. Det är ungefär en tredjedel av dem som dör till följd av antibiotikaresistenta bakterier, enligt denna rapport.
Så kan du bidra: Följ rekommendationer kring vaccinationer.
Nya sätt att bekämpa bakterier
Det pågår forskning om nya sätt att tänka i kampen mot farliga bakterier. Här är två exempel:
- Smitta bakterierna med virus, bakteriofager.
- Utnyttja bakteriernas egen krigsföring, det så kallade TYP6-sekretionssystemet. Det här systemet, som endast vissa bakterier har, används för att skada andra bakterier och celler i kampen om näring och levnadsutrymme.
Göra okänsliga bakterier känsliga igen
Bakterier som har blivit okänsliga mot vissa antibiotika kan bli känsliga mot denna behandling om den kombineras med till exempel värme- eller ljusbehandling. Även silverjoner kan öka okänsliga bakteriers känslighet, enligt studier.
Källor: Christian G. Giske, Malin Grape, Bodil Lund, Staffan Normark, Georgios Sotiriou med flera