Hjärnorganoider avslöjar mekanismer bakom virusorsakad mikrocefali
En studie vid bland annat Karolinska Institutet och IMBA – Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences – visar hur zika- och herpesvirus kan leda till hjärndeformationer under fosterstadiet. Forskarna har använt 3D modeller av mänskliga hjärnor för att studera vilka mekanismer som ligger bakom utvecklingen av virusorsakad mikrocefali, ett tillstånd där barn föds med ovanligt små huvuden. Studien har publicerats i tidskriften Cell Stem Cell.
– Både zika- och herpesvirus kan störa hjärnans utveckling under det tidiga fosterstadiet och i den här studien ser vi att de gör det på olika sätt. Vi ser också att dessa virus, och cellerna de påverkar reagerar, olika på behandling, vilket understryker vikten av att ytterligare studera dessa mekanismer i 3D organoider och hur de svarar på olika terapier, säger Ali Mirazimi, adjungerad professor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, och studiens nästsistaförfattare.
Mikrocefali orsakas av att hjärnans tillväxt störs under fosterlivet eller de första levnadsåren. Tillståndet kan vara ärftligt eller orsakas av en virusinfektion under graviditeten. Virus som kopplats till mikrocefali inkluderar bland annat zikavirus och olika typer av herpesvirus.
Exakt hur dessa virus orsakar mikrocefali, alltså vilka mekanismer som ligger bakom, har hittills varit okänt, delvis på grund av avsaknaden av lämpliga experimentella modeller.
3D modeller av hjärnor
I den här studien analyserade forskarna hur 3D modeller av mänskliga hjärnor som odlats på laboratoriet, så kallade organoider, påverkas av att infekteras med zika- och herpessimplexvirus 1 (HSV-1). Båda virusen spred sig i hjärnmodellerna och dämpade deras tillväxt, i likhet med mikrocefali, genom att orsaka celldöd.
– Dessa infektionsmodeller tar oss så nära vi kan komma i att studera hur olika virus påverkar den mänskliga hjärnans utveckling. De hjälper oss att dissekera underliggande strukturella, cellulära, transkriptionella och immunologiska parametrar, säger förstaförfattaren Veronica Krenn, postdoktor vid IMBA.
Forskarna upptäckte också att de två virusen påverkade generna hos organoiderna på olika sätt. Till exempel störde HSV-1 den normala utvecklingen av organoidernas neuroepitelceller, dvs stamcellerna i det centrala nervsystemet, medan zikaviruset satte i gång tidigare kända antivirala försvarssystem.
Svarade olika på behandling
Forskarna testade också att behandla de infekterade organoiderna med två sorters interferon, en typ av signalmolekyl som utsöndras av kroppens celler som svar på virusinfektioner och som används i olika läkemedelsbehandlingar. De fann att interferonbehandling med sorten IFN???? i högre utsträckning förhindrade zikavirus-orsakade skador än behandling med IFN????2, medan förhållandet var det omvända för HSV-1-orsakade skador.
– Genom att infektera organoider med virus kan vi lära oss mycket om viktiga interaktioner under hjärnans utveckling i människor. Vi kommer också att kunna leta efter svaga punkter hos dessa virus i syfte att hitta möjliga nya behandlingar, säger IMBA:s vetenskapliga chef Jürgen Knoblich, som också är studiens korresponderade författare.
Forskningen har finansierats av bland annat EU:s Horizon 2020 forsknings- och innovationsprogram.
Denna text är delvis baserad på ett pressmeddelande från IMBA.
Publikation
”Organoid modeling reveals virus-specific responses leading to microcephaly,” Veronica Krenn, Camilla Bosone, Thomas Burkard, Julia Spanier, Ulrich Kalinke, Arianna Calistri, Cristiano Salata, Raissa Rilo, Patricia Garcez, Ali Mirazimi, Jürgen Knoblich, Cell Stem Cell, online 9 april, 2021, doi: 10.1016/j.stem.2021.03.004