Inflammation förstärker effekten av genetisk riskvariant vid schizofreni
Schizofrenipatienter har färre antal kopplingar mellan nervcellerna i hjärnan. Detta tros bero på att hjärnans immunceller i ökad omfattning gallrar ut kopplingar på grund av en genetisk variant kopplat till sjukdomen. Forskare från Karolinska Institutet rapporterar nu i Nature Communications att nivåerna av det protein som riskgenen kodar för är förhöjda hos nyinsjuknade patienter, samt att inflammation ytterligare förstärker effekten av riskvarianten.
Bland alla människor sker i sena tonåren en normal utgallring av mindre önskvärda kopplingar mellan nervcellerna, så kallade synapser. Processen är viktig för att hjärnan ska utvecklas på bästa sätt. Men patienter med schizofreni har färre antal synapser i hjärnan jämfört med människor utan sjukdomen. Forskare från Karolinska Institutet kunde för några år sedan visa i experiment att nedbrytningen av synapser vid schizofreni är ökad och kan kopplas till en genetisk riskvariant för sjukdomen. Varianten av genen kodar för ett protein som kallas komplementfaktor 4A (C4A).
Nu har samma forskare utvecklat en metod för att kunna mäta nivåerna av proteinet C4A i ryggmärgsvätskan. I två patientgrupper kunde forskarna se att nivåerna av C4A var förhöjda hos patienter som nyligen fått sina första psykossymptom och som vid en senare uppföljning utvecklat schizofreni.
– Efter att ha kontrollerat för ökat antal genetiska riskvarianter hos patienterna observerade vi fortsatt förhöjda nivåer av C4A, säger Jessica Gracias Lekander, doktorand vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.
Tidigare kända genetiska riskfaktorer förklarar bara delvis de förhöjda proteinnivåerna. De proinflammatoriska cytokinerna IL-1beta och IL-6 i immunsystemet har vid upprepade tillfällen visat sig vara förhöjda hos patienter med schizofreni.
Inflammation förstärker effekten
Forskarna genomförde ytterligare experiment där de kunde visa att dessa cytokiner stimulerar uttrycket av C4A, samt att patienterna med höga C4A-nivåer även hade höga nivåer av framförallt IL-1beta.
– Det här indikerar att den mekanism vi ser i laboratoriet också är relevant i patienternas hjärnor och att inflammation förstärker effekten av den genetiska riskvarianten, säger Carl Sellgren Majkowitz, forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi, samt överläkare på Psykiatri Nordväst, Region Stockholm, som lett studien.
Forskarna hoppas att fynden ska leda till mer effektiva och riktade behandlingar i det tidiga förloppet av schizofreni.
– Tillgängliga behandlingar är i nuläget inte individanpassade och fokuserar på att minska symptomen hos de patienter som redan utvecklat sjukdomen, säger Carl Sellgren Majkowitz.
Studien finansierades av Vetenskapsrådet, One Mind Foundation/Kaiser Permanente, Erling Perssons Stiftelse, Marianne och Marcus Wallenbergs Stiftelse, samt av ALF-medel.
Publikation
“Cerebrospinal fluid concentration of complement component 4A is increased in first episode schizophrenia”. Jessica Gracias, Funda Orhan, Elin Hörbeck, Jessica Holmén-Larsson, Neda Khanlarkani, Susmita Malwade, Sravan K. Goparaju, Lilly Schwieler, İlknur Ş. Demirel, Ting Fu, Helena Fatourus-Bergman, Aurimantas Pelanis, Carleton P. Goold, Anneli Goulding, Kristina Annerbrink, Anniella Isgren, Timea Sparding, Martin Schalling, Viviana A. Carcamo Yañez, Jens C. Göpfert, Johanna Nilsson, Ann Brinkmalm, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Göran Engberg, Fredrik Piehl, Steven D. Sheridan, Roy H. Perlis, Simon Cervenka, Sophie Erhardt, Mikael Landen, Carl M. Sellgren, Nature Communications, online 3 november 2022, doi: 10.1038/s41467-022-33797-6