Skip to main content
Publicerad: 2020-01-31 00:01 | Uppdaterad: 2020-01-31 14:22

HIV-1 imiterar en ”enhancer” för att behålla aktiveringspotential men undgå upptäckt

När Humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) infekterat en cell, blir viruset ofta osynligt för såväl immunsystemet som läkemedel. Nu visar forskning från Karolinska Institutet att det integrerade viruset imiterar en specifik kromatinstruktur som möjliggör att virussekvensen är tillgänglig men att nya virus inte produceras.

Close-up of virus
Virus closeup, with bacteria and microbes. Photo: ustas (https://stock.adobe.com)

HIV-1 drabbar fortfarande miljontals människor världen över och även om korrekt medicineringen gör viruset odetekterbart, finns i dag inget bot. En av orsakerna till att botemedel fortfarande saknas trots att viruset praktiskt taget eliminerats, är att när en cell infekterats av HIV-1 kan viruset kopiera sig från RNA till DNA och därefter integreras i värdcellens DNA och bilda ett HIV-1 provirus. Där vävs virusets arvsmassa in i kromatinstrukturen och går sedan inte att skilja från en vanlig gen. På så sätt undgår infekterade celler kroppens immunförsvar. Trots att inga virus produceras i detta tillstånd behåller cellen informationen för att göra nya virus senare.

 

HIV-1 proviruset kan ligga latent i infekterade celler i flera år men när som helst kan proviruset aktiveras, och vi vet fortfarande inte var eller hur det sker. Den här ”stokastiska” HIV-1 aktiveringen är orsaken till att människor som lever med HIV-1 måste vara under konstant medicinering för att viruset inte ska komma tillbaka. 

I en ny studie från Karolinska Institutet, publicerad i Plos Pathogens, , har författarna beskrivit hur det integrerade HIV-1 proviruset kan behålla sin öppna och aktiverbara struktur, men samtidigt undgå att producera virus som skulle röja cellen för immunförsvaret. Forskargruppen ledd av Peter Svensson, forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, Huddinge, har upptäckt att i latent infekterade celler imiterar provirusets kromatin en så kallad ”enhancer” – en förstärkare av genuttryck. Dessa förstärkarstrukturer är kopplade till gener men kodar inte själva för proteiner som generna gör.

 – Detta är ett genombrott för forskning mot ett framtida botemedel för HIV, för att förstå varifrån nya virus kommer, säger Peter Svensson. Tidigare trodde vi att en stor del av det tystade HIV-1 var inkapslat i heterokromatin, vilket är en struktur som kräver stora förändringar för att möjliggöra virusproduktion. Kliniska studier har testat effekten av molekyler som öppnar upp kromatin, då dessa kan vara väldigt effektiva mot vissa typer av cancer. Men tyvärr har de visat sig ha mycket liten effekt på HIV-1. Vi visar istället att proviruset imiterar ”enhancer”-strukturen i en liten andel av de latent infekterade cellerna. Där kan proviruset uttryckas utan att producera protein, men behåller sin öppna struktur. När viruset aktiveras övergår det från enhancer- till gen-uttryck och cellen börjar producera nya viruspartiklar. Detta skifte öppnar upp för helt nya tankesätt i kampen mot HIV-1.

Studien är finansierad av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Åke Wibergs Stiftelse, Clas Grochinskys Minnesfond, Läkare mot AIDS Forskningsfond, CIMED samt Karolinska Institutet.

Publikation

"Chromatin maturation of the HIV-1 provirus in primary resting CD4+ T cells," B. Lindqvist, S. Svensson Akusjärvi, A. Sönnerborg, M. Dimitriou, J. P. Svensson, Plos Pathogens, online January 30, 2020.