DNA-bygge gav oväntad upptäckt om viktig funktion i celler
Forskare vid Karolinska Institutet har använt DNA-origami, konsten att vika DNA till önskade strukturer, för att visa hur en viktig receptor på cellers yta kan aktiveras på ett tidigare okänt sätt. Resultatet öppnar nya vägar för att förstå hur signalvägen Notch fungerar och hur den är inblandad i flera allvarliga sjukdomar. Studien publiceras i Nature Communications.
Notch är en cellreceptor som är av stor betydelse för en lång rad organismer, och som spelar en avgörande roll i många olika processer, bland annat för den tidiga embryonala utvecklingen hos såväl flugor som hos människor. Notch reglerar utvecklingen av stamceller till kroppens olika celltyper. Fel i denna signalväg kan resultera i allvarliga sjukdomar, bland annat cancer.
Den förhärskande bilden av receptorns funktion har hittills varit att den aktiveras enbart på rent mekanisk väg, genom att en närliggande cell drar i den. Alltså att signalering endast sker som ett resultat av direkt kommunikation mellan celler.
DNA som byggmaterial
Men KI-forskarna kan nu visa att aktiveringen av Notch även kan åstadkommas ”på beställning” med hjälp av ett protein, Jag1. Forskarna placerade proteinet på en DNA-struktur som skapats med så kallad DNA-origami, en teknik som gör det möjligt att bygga strukturer av valfri form i nanoskala med DNA som byggmaterial. DNA-strukturen har i det här fallet formats till en pinne i nanostorlek som kan bära med sig proteinet till cellytan.
– Det är en teknik som gör att vi kan placera molekyler av Jag1-proteinet på väldigt små avstånd från varandra i olika mönster, och sedan har vi exponerat de här mönstren för stamceller med Notch-receptorer, säger Björn Högberg, professor vid institution för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, som står bakom studien tillsammans med KI-forskaren Ioanna Smyrlaki vid samma institution.
Viktig komponent i flera sjukdomar
Resultaten visar att Notch-receptorn kan aktiveras i olika grad, beroende på mönstrens form och den lokala koncentrationen av proteinet. Men fortfarande återstår flera frågor att reda ut om hur den här signaleringen exakt går till.
– Nu samarbetar vi med andra forskare för att se om vi kan få den här metoden att fungera in vivo också, alltså i en musmodell och inte bara i provrör. Detta är ren grundforskning, men Notch är en viktig komponent i flera sjukdomar, bland annat en form av leukemi och utvecklingsstörningen Alagilles syndrom. Vår förhoppning är därför att resultaten även ska leda till en bättre förståelse av de här sjukdomarna, säger Björn Högberg.
Forskningen finansierades huvudsakligen av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet och ERC (Europeiska forskningsrådet). Det finns inga rapporterade intressekonflikter.
Publikation
“Soluble and multivalent Jag1 DNA origami nanopatterns activate Notch without pulling force”, Ioanna Smyrlaki, Ferenc Fördös, Iris Rocamonde-Lago, Yang Wang, Boxuan Shen, Antonio Lentini, Vincent C Luca, Björn Reinius, Ana I Teixeira, Björn Högberg, Nature Communications, online 18 januari 2024,doi: 10.1038/s41467-023-44059-4.