Proteinrörelse avslöjar hjärntumörens svaga punkt
Proteiner har inte en enda form utan är mer som dynamiska robotar. Men – hur rör de sig egentligen? Och vad visar det om deras funktion? Laura Orellana beskriver proteiners rörelser med datorsimuleringar – och har upptäckt en ny angreppspunkt för läkemedel mot hjärntumören glioblastom.
Text: Annika Lund för tidningen Medicinsk Vetenskap nr 4 2022 / Tema: proteiner
Decennier av forskarmödor finns samlade i databasen Protein Data Bank. Där beskrivs den tredimensionella strukturen av olika slags biologiska molekyler, som proteiner. Kunskapen bygger på experimentella metoder som röntgenkristallografi eller NMR, som också kallas magnetresonans.
Den här databasen innehåller i dag ungefär 60 000 kända strukturer från mänskliga proteiner, berättar Laura Orellana, biofysiker och forskare vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet.
Men det rör sig om stillbilder som inte visar inte hur proteinet rör sig.
– Det är ett problem, för det är i själva rörelsen som funktionen finns. Proteiner är som små nanomaskiner som utför alla cellfunktioner som håller oss vid liv, men en stillbild av en dynamisk maskin ger en begränsad bild av vad den gör när den arbetar, säger Laura Orellana.
Hon forskar om datorsimuleringar som beskriver proteiners rörelser. Simuleringarna bygger på befintliga bilder av olika proteiner, med tillägg av kunskap om hur en molekyl bör bete sig, baserat på fysiska grundlagar.
Ett av de protein hon försöker simulera är onkogenen EGFR (HER1), som uppmuntrar till celldelning. Det är ett komplext och dynamiskt protein med en del utanför och en del inuti cellen. Vid lungcancer finns de muterade delarna av proteinet inuti cellen – men vid hjärncancerformen glioblastom finns de utanför. Det påverkar i sin tur effekten av läkemedel.
Laura Orellana och hennes kollegor har undersökt hur EGFR rör sig vid glioblastom.
– Det är som att lägga ett stort pussel. Vi vill skapa en riktig bild av hur olika varianter av proteinet som helhet rör sig, säger Laura Orellana.
Forskarna verkar ha lagt pusslet väl. De har genom simuleringar avslöjat att vid glioblastom leder mutationer till att en stor del av proteinets extracellulära del förflyttas. Då aktiveras den intracellulära delen på ett speciellt sätt, som är annorlunda än vid lungcancer och som driver tumörutvecklingen vid glioblastom. Men datorsimuleringarna har också avslöjat en blottad kontaktyta där en antikropp kan fästa. Forskarna har i experiment med cell- och djurmodeller bekräftat vad de har sett vid datorsimuleringarna. En specifik antikropp har kunnat binda till just denna kontaktyta och det har dramatiskt hämmat tillväxten av glioblastom i cell- och djurstudier.
– Vi måste förstå hur det här maskineriet rör sig och fungerar på atomnivå. Läkemedel binder inte var som helst i proteiner utan endast i speciella fickor. En sådan ficka kan vara öppen ibland och stängd ibland, beroende på proteinrörelsen, säger Laura Orellana.