Artificiell intelligens tar strukturbiologin till nästa nivå
En forskare vid Karolinska Institutet rapporterar att maskininlärning kan användas för att få insikter om molekylära händelser som ändrar formen på proteiner efter att de har skapats, vilket reglerar deras förmåga att interagera med varandra. Detta tyder på att artificiell intelligens (AI) i framtiden kan ge oss möjligheter att exakt simulera mycket komplexa biologiska scenarier in silico, samt utnyttja denna information för terapeutiska åtgärder.
Detaljerad kunskap om den tredimensionella (3D) strukturen hos proteiner är avgörande för att förstå deras funktion, för att bedöma effekterna av mänskliga patogena mutationer och för att bidra till den rationella designen av nya läkemedel.
Nyligen visade det sig att ett maskininlärningsprogram, AlphaFold2, kunde förutsäga denna 3D-information enbart utifrån proteinsekvens med nästan experimentell noggrannhet. Nu rapporterar professor Luca Jovine, vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, att AlphaFold2 också kan tillämpas på studier av molekylära händelser som ändrar formen av proteiner efter att de syntetiserats, vilket reglerar deras interaktion med andra molekyler.
"Detta arbete är viktigt eftersom det stödjer idén att de beräkningsmetoder som ligger till grund för AlphaFold2 och relaterade program, till exempel RoseTTAFold, har potentialer som sträcker sig långt utöver förutsägelserna med hög precision för enskilda proteinstrukturer", säger Jovine.
AI som ett tillvägagångssätt inom strukturbiologi
Bestämningen av 3D-strukturen hos proteiner har traditionellt sett varit en lång, svår och dyr process, beroende av experimentella tekniker som röntgenkristallografi, kärnmagnetisk resonans (NMR) och på senare tid cryo-elektronmikroskopi (EM). Mot denna bakgrund har utvecklingen av maskininlärningsverktyg som AlphaFold2 omedelbart erkänts som ett betydande framsteg som kommer att revolutionera strukturbiologin. Men, tillämpningen av AI på mer komplexa strukturella problem, till exempel för att förstå hur proteiner interagerar med varandra för att bilda komplex, förblir i stort sett outforskat.
I studien, den första av detta slag som publiceras från Sverige, visar Jovine att AlphaFold2 kan återge en betydande del av de komplexa molekylära omstruktureringar som sker när uromodulin, ett protein som skyddar vår kropp mot urinvägsinfektioner, samlas i fibrer efter att ha klippts av en annan molekyl. Med tanke på att AlphaFold2 inte hade någon kunskap om uromodulinets fiberstruktur, tyder detta överraskande resultat på att samma grundläggande tillvägagångssätt skulle kunna användas för många andra biomedicinskt viktiga molekylsystem, vars funktioner regleras på liknande sätt efter proteinsyntes.
Using machine learning to study protein-protein interactions: From the uromodulin polymer to egg zona pellucida filaments.
Jovine L
Mol Reprod Dev, 2021