Nytt verktyg avslöjar funktionen hos enigmatiska icke-kodande gener
Den stora mängd DNA som inte instruerar våra celler att bilda proteiner har varit svårare att studera men visat sig ha viktiga funktioner i kroppen. Nu har forskare vid Karolinska Institutet utvecklat nya verktyg som med hög precision kan identifiera vad dessa icke-kodande sekvenser har för funktion. Studien, som publicerats i tidskriften Nature Genetics, kan på sikt bidra till utvecklingen av nya målinriktade läkemedel.
Endast en liten del av vår arvsmassa består av gener som instruerar cellerna att tillverka specifika proteiner, medan majoriteten är så kallat icke-kodande DNA som inte ger upphov till proteiner. Dessa sekvenser har även kallats för skräp-DNA eftersom man inte förstod dess funktion, men senare års forskning har visat att det bland annat kan ge upphov till RNA som påverkar viktiga processer i cellerna. Majoriteten av de genetiska förändringar som är kopplade till olika sjukdomar har visat sig ligga just i de delar av patientens DNA som inte kodar för proteiner.
Kan bli attraktiva läkemedelskandidater
– Det här har varit en stor överraskning och vi behöver nu i detalj förstå hur dessa genetiska förändringar påverkar olika sjukdomar för att på sikt kunna utveckla mer exakta läkemedel. Vi vet generellt sett ganska lite om detta samspel men vi tror att icke-kodande RNA kommer att utgöra attraktiva läkemedelskandidater i framtiden. Det är därför av stor vikt att påskynda karakteriseringen av dessa RNA-molekyler, säger studiens försteförfattare Per Johnsson, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet.
I studien har forskarna kombinerat så kallad enkelcells-sekvensering med matematiska beräkningar och visat att man på detta sätt kan identifiera vad det icke-kodande RNA:t har för funktion, något som tidigare varit mycket svårt. Med dessa verktyg kunde de sedan identifiera en helt ny mekanism för hur RNA-molekylerna reglerar aktiviteten hos proteinkodande gener som finns i dess närhet.
– Efter många års vidareutveckling av tekniken enkelcells-sekvensering har vi nu nått ett stadium där vi kan isolera enstaka celler och studera reglerande mekanismer med hög precision. Det här är multidisciplinär forskning som vi tror kommer ha mycket stor betydelse för den grundläggande förståelsen för våra celler. I förlängningen kan det ge nya infallsvinklar på hur cellens funktioner kan påverkas med hjälp av små läkemedelssubstanser, säger Rickard Sandberg, professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet, som lett studien.
Studera många gener parallellt
Forskarna har hittills använt metoden för att studera funktionen hos en handfull icke-kodande RNA-molekyler, men det finns tusentals liknande molekyler som väntar på att kartläggas. I nästa steg planerar de att genomföra liknande karakterisering av RNA-molekyler som kan ha betydelse för sjukdomsutveckling, till exempel cancer.
– Vi kommer då att applicera mer storskalig metodik för att kunna studera hundratals till tusentals liknande gener parallellt och därmed avsevärt öka förståelsen för dessa intressanta RNA-molekyler, avslutar Per Johnsson.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Göran Gustafssons Stiftelse och Vallee Foundation. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.
Publikation
“Transcriptional kinetics and molecular functions of long noncoding RNAs”. Per Johnsson, Christoph Ziegenhain, Leonard Hartmanis, Gert-Jan Hendriks, Michael Hagemann-Jensen, Björn Reinius och Rickard Sandberg. Nature Genetics, online 3 mars 2022, doi: 10.1038/s41588-022-01014-1.