Ny studie kopplar misslyckad DNA-replikation till cancerbehandling
En ny studie från Karolinska Institutet, publicerad i Nature Communications, visar att cyklinberoende kinaser (CDK) främjar licensiering av DNA-replikation i mänskliga celler genom att motverka hämmande signaler från RB-tumörsuppressorproteiner. Resultaten tillför en ny dimension till förståelsen av hur cancerläkemedel fungerar och kan bana väg för mer målinriktade cancerbehandlingar i framtiden.
Studien fokuserar på proteingruppen CDK4/6 och dess interaktion med RB-tumörsuppressorproteiner. RB-genen, som först identifierades i samband med retinoblastom hos barn och blev världens första kända tumörsuppressorgen, har länge betraktats som en väktare av cellcykeln. De nya rönen visar att RB också spelar en avgörande roll i att förbereda cellens DNA för kopiering – en process som kallas "replikationslicensiering".
Koordinering av livets två grundläggande processer
– Vår upptäckt visar att fosforylering av RB via CDK4/6 har två funktioner: den får celler att börja dela sig, och den förbereder genomet för korrekt kopiering. Denna dubbla roll kan förklara varför CDK4/6-hämmare är så effektiva i kliniken och pekar mot ännu mer kraftfulla cancerbehandlingar, säger Dr. Bennie Lemmens, studiens seniorförfattare och forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet.
Forskarna fann också att en kombination av CDK4/6-hämmare med andra behandlingar som blockerar DNA-licensiering fick cancerceller att dela sig utan att kopiera sitt DNA korrekt. Detta var särskilt skadligt för celler som saknade skyddsgenen p53, vilken ofta är frånvarande i cancer.
– Resultaten var överraskande eftersom CDK traditionellt har betraktats som hämmare av DNA-replikationslicensiering. Men våra biokemiska analyser, DNA-sekvenseringar och bilddata från enskilda celler pekade konsekvent på en positiv roll för CDK4/6 i att möjliggöra replikation, säger Michael Hawgood, försteförfattare till studien och forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet.
Funktionen hittades när KI-forskarna i ett samarbete med Halazonetis-laboratoriet i Schweiz, utvecklade teknologier för snabb nedbrytning av proteiner för att utföra mycket känsliga DNA-sekvenseringsexperiment. Detta gjorde det möjligt att för första gången kontrollera och exakt mäta DNA-replikation på tusentals platser i det mänskliga genomet.
– Vår nya studie fördjupar det viktiga koncept som vi har utvecklat under årens lopp, om RB:s roll i G1/S-kontroll och förebyggande av replikationsstress – den huvudsakliga drivkraften bakom genomisk instabilitet och cancerprogression, säger Jiří Bártek, medförfattare och forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet.
Lemmens- och Bartek-laboratorierna uttrycker sin tacksamhet till The Mark Foundation for Cancer Research, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, KI och SciLifeLab, vars stöd har varit avgörande för att möjliggöra detta arbete kring de grundläggande mekanismerna för mänsklig celldelning.
Publikation
Temporal control of human DNA replication licensing by CDK4/6-RB signalling and chemical genetics.
Sosenko Piscitello A, Nilsson AS, Hawgood M, Sayyid AH, Dionellis VS, Giglio G, Urién B, Bajgain P, Ntallis SG, Bartek J, Halazonetis TD, Lemmens B
Nat Commun 2025 Sep;16(1):8268