Nya rön om hur ketamin verkar mot depression
Upptäckten att narkosmedlet ketamin kan hjälpa personer med svår depression har väckt förhoppningar om att hitta nya behandlingsmöjligheter av sjukdomen. Nu har forskare vid Karolinska Institutet kartlagt i detalj hur läkemedlet utövar sin antidepressiva effekt. Resultaten har publicerats i tidskriften Molecular Psychiatry.
Enligt Världshälsoorganisationen, WHO, är depression en ledande orsak till funktionshinder över hela världen och sjukdomen drabbar mer än 360 miljoner människor varje år.
Risken att drabbas påverkas både av genetik och miljöfaktorer. De mest förskrivna antidepressiva läkemedlen, som exempelvis så kallade SSRI, påverkar nervsignalering via monoaminer i hjärnan.
Men det kan ta lång tid innan dessa läkemedel hjälper och över 30 procent av de drabbade upplever ingen lindring alls.
Behoven av nya typer av antidepressiva läkemedel med snabbare verkan och bredare effekt är därför mycket stort.
Ett viktigt genombrott är narkosmedlet ketamin som sedan några år är registrerat i form av nässpray för behandling av svårbehandlad depression.
Lindrar depressiva symptom snabbt
Till skillnad från klassiska antidepressiva läkemedel så påverkar ketamin den nervsignalering som sker via glutamatsystemet, men det är oklart exakt hur den antidepressiva effekten medieras. När medicinen har effekt lindrar den depressiva symptom och självmordstankar mycket snabbt.
Ketamin kan dock ge oönskade biverkningar som hallucinationer och vanföreställningar och det kan finnas risk för missbruk så alternativa läkemedel behövs. Forskarna vill bättre förstå hur ketamin fungerar för att kunna hitta substanser som kan ge samma snabba effekt men utan biverkningar.
Förklarar vissa effekter av ketamin
I en ny studie har forskare vid Karolinska Institutet vidare undersökt de molekylära mekanismer som ligger bakom ketamins antidepressiva effekter. Med hjälp av försök på både celler och möss kunde forskarna visa att ketamin minskade den så kallade presynaptiska aktiviteten och den ihållande frisättningen av neurotransmittorn glutamat.
– Förhöjd glutamatfrisättning har kopplats till stress, depression och andra humörsjukdomar så sänkta glutamatnivåer kan förklara vissa effekter av ketamin, säger Per Svenningsson, professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet och huvudansvarig för studien.
Vid nervsignalering sker överföringen från en nervcell till nästa via synapser, en klyfta där de två nervcellerna möts.
Forskarna kunde se att ketamin direkt stimulerade AMPA-receptorer, som sitter postsynaptiskt, det vill säga den del av nervcellen som tar emot signaler och detta leder till ökad frisättning av neurotransmittorn adenosin som hämmar presynaptisk glutamatfrisättning.
Effekter av ketamin kunde motverkas genom att forskarna hämmade presynaptiska adenosin A1-receptorer.
– Det tyder på att ketamins antidepressiva verkan kan regleras genom en återkopplingsmekanism. Det är en ny kunskap som kan vara en förklaring till vissa av de snabba effekterna av ketamin, säger Per Svenningsson
I ett samarbete med Rockefeller University har samma forskargrupp också nyligen rapporterat kring sjukdomsmekanismen vid depression.
Resultaten, som även de publicerats i tidskriften Molecular Psychiatry, visar hur molekylen p11 spelar en viktig roll vid uppkomsten av depression genom att påverka celler som sitter på ytan av hjärnans hålrum, ependymala celler, och flödet av ryggmärgsvätska.
Publikationer
“Ketamine decreases neuronally released glutamate via retrograde stimulation of presynaptic adenosine A1 receptors”, Vesna Lazarevic, Yunting Yang, Ivana Flais, Per Svenningsson. Molecular Psychiatry, 11 augusti 2021, doi: 10.1038/s41380-021-01246-3.
“Ependymal cells-CSF flow regulates stress-induced depression”, Ji-Seon Seo, Ioannis Mantas, Per Svenningsson and Paul Greengard. Molecular Psychiatry, 7 juli 2021 doi: 10.1038/s41380-021-01202-1.