Ny sjukdomsmodell för ALS och MS underlättar läkemedelsutveckling
Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en ny sjukdomsmodell för neurodegenerativa sjukdomar såsom ALS och MS, som kan användas för att utveckla nya immunterapier. Modellen beskrivs i en artikel i den vetenskapliga tidskriften Nature Immunology.
I alla organ i kroppen finns makrofager, en typ av celler som ingår i immunförsvaret. Makrofager äter upp främmande celler såsom bakterier. Men makrofagerna är också specialiserade efter det organ de verkar i och kallas i hjärnan för mikroglia. Forskarna tror att specialiseringen till mikroglia styrs av cytokinet TGF-β, ett slags protein.
Deltar i nervcellskommunikation
I en frisk hjärna deltar mikroglia bland annat i kommunikationen mellan nervcellerna och omsättningen av myelin, den isolerande stödjevävnad på nervcellernas utskott som gör att en nervimpuls kan fortplanta sig. Vid sjukdomar som MS och ALS kan en annan typ av immunceller kallade monocyter ta sig in i hjärnan via blodbanan, omvandlas till inflammatoriska celler och orsaka skador på nervcellerna och myelinet.
Forskarna bakom den aktuella studien hade en hypotes om att TGF-β kan programmera om monocyter från att vara inflammatoriska celler till att bli mikroglia-liknande celler.
– Vi visste sedan tidigare att TGF-β produceras i hjärnan och är viktigt för att ge mikroglia sina specialiserade funktioner. Vi tänkte därför att även monocyter borde kunna svara på TGF-β när de tar sig in i hjärnan. Vi var nyfikna på att se vad som skulle hända om monocyterna förlorade förmågan att svara på TGF-β, säger försteförfattaren Harald Lund, doktorand vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.
Fick ALS-liknande sjukdom
För att testa detta utnyttjade forskarna först en musmodell där musens egna mikroglia kan tas bort. Detta ledde till en snabb inströmning av monocyter till hjärnan och ryggmärgen som gav upphov till nya mikroglia-liknande celler, och mössen uppvisade inga sjukdomssymptom. Men när forskarna sedan stängde av receptorn för TGF-β specifikt på de nya mikroglia-liknande cellerna, började de äta upp stora delar av myelinet i ryggmärgen. Mössen utvecklade på kort tid en dödlig neurodegenerativ sjukdom, vars symptom hade likheter med ALS.
Sjukdomsmodellen kan förklara en mekanism som är aktiv vid neuroinflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomar. Den kan användas för att utveckla och testa nya immunterapier. Idag saknas effektiva behandlingar.
Brist på experimentella modeller
– Det finns många dödliga neurodegenerativa sjukdomar hos människor, men en brist på experimentella modeller för att utveckla nya immunterapier. Den här nya sjukdomsmodellen kommer att vara ett värdefullt tillägg till vårt forskningsprogram och vi hoppas att nästa studie ska resultera i en ny effektiv behandling, säger professor Bob Harris vid Centrum för molekylär medicin, Karolinska Universitetssjukhuset/Karolinska Institutet och institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.
Forskningen finansierades av Alzheimerfonden, Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, Åke Wibergs stiftelse, MS Forskningsfonden, NIH-NINDS, NIH-NIA, National Multiple Sclerosis Society, Amyotrophic Lateral Sclerosis Association, Nancy Davis Foundation Faculty Award, Barncancerfonden, Hjärt-lungfonden, Novo Nordisk Foundation och Margaretha af Ugglas Stiftelse.
Publikation
”Fatal demyelinating disease is induced by monocyte-derived macrophages in the absence of TGF-β signaling”
Lund H, Pieber M, Parsa R, Grommisch D, Ewing E, Kular L, Han J, Zhu K, Nijssen J, Hedlund E, Needhamsen M, Ruhrmann S, Ortlieb Guerreiro Cacais A, Berglund R, Forteza MJ, Ketelhuth DFJ, Butovsky O, Jagodic M, Zhang X-M, Harris RA
Nature Immunology, online 16 april 2018, doi: 10.1038/s41590-018-0091-5