Ny potentiell behandlingsstrategi mot fettlever
Forskare vid Karolinska Institutet har identifierat en molekylär signalväg som när den hämmas kan återställa immuncellernas normala funktion hos personer med fettlever. Upptäckten kan leda till nya strategier för att behandla tillståndet, som kan utgöra en stor hälsorisk för personer med fetma. Studien har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Science Translational Medicine.
Leverförfettning innebär en ansamling av fett i lever och är ett förhållandevis vanligt tillstånd hos personer med fetma och diabetes. Det finns i dagsläget ingen medicin mot tillståndet.
I den här studien på möss och människor ville forskarna ta reda på vad som händer på en cellulär och molekylär nivå när levern lagras med fett, samt vad man kan göra för att motverka potentiella skador. De upptäckte att levermakrofager, en typ av vita blodceller som är viktiga för immunförsvaret, reagerar på det oönskade fettet genom att försöka förbränna det. I processen börjar dessa immunceller producera stora mängder oxidanter (fria radikaler), som orsakar skada på levern. Vidare undersökning avslöjade att ett antioxidantprotein som kallas NRF2, och som vanligtvis skyddar kroppen mot skadliga radikaler, var helt bortkopplat i levern hos feta patienter och möss.
Känsligare för oxidativ stress
—Den här bristen på NRF2-protein betyder att personer med fetma inte har samma kapacitet att hantera den oxidativa stress som orsakas av fettinlagring i levern, säger Valerio Azzimato, forskare vid institutionen för medicin i Huddinge och förste författare till studien.
Forskarna hittade också förhöjda nivåer av mikroRNA-molekylen miR144 i levern hos feta individer och möss. Både immuncellerna och levers största celler, hepatocyterna, producerar mer av det här specifika mikroRNA:t som en reaktion på förhöjda nivåer av skadliga radikaler. miR144-molekylen påverkar NRF2-genen genom att minska dess proteinnivåer, vilket i sin tur begränsar antioxidanternas förmåga, enligt forskarna.
Antioxidanter återhämtades efter hämning av miR144
Med hjälp av en speciell teknologi kunde forskarna stänga av uttrycket av miR144 i leverns immunceller. Detta ledde till att oxidantnivåerna i hela levern minskade och att utsöndringen av antioxidanter återställdes. Det tyder även på att makrofagerna och hepatocyterna påverkar varandra.
—Vi tror att en lovande behandlingsstrategi mot leversjukdomar hos patienter med fetma kan vara att hämma miR144 och därigenom öka utsöndringen av endogena antioxidanter. Detta är särskilt viktigt med tanke på att användning av exogena antioxidanter har förknippats med långvariga biverkningar i flera vävnader och med tanke på att fettlever kan leda till allvarliga sjukdomar som levercancer och idag saknar farmakologisk behandling, säger Myriam Aouadi, forskare vid institutionen för medicin i Huddinge och studiens korresponderande författare.
Studien har finansierats med hjälp av AstraZeneca via the Integrated Cardio Metabolic Center, Vetenskapsrådet, Region Stockholm, Novo Nordisk Fonden, Strategiska forskningsprogrammet i diabetes vid Karolinska Institutet, Familjen Erling-Perssons stiftelse och Diabetes Wellness Sverige.
Fett kväver leverceller (forskningsvideo)
Publikation
“Liver macrophages inhibit the endogenous antioxidant response in obesity-associated insulin resistance,” Valerio Azzimato, Jennifer Jager, Ping Chen, Cecilia Morgantini, Laura Levi, Emelie Barreby, André Sulen, Carolina Oses, Joost Willerbrords, Connie Xu, Xidan Li, Joanne X. Shen, Naveed Akbar, Lars Haag, Ewa Ellis, Kerstin Wålhen, Erik Näslund, Anders Thorell, Robin P. Choudhury, Volker M. Lauschke, Mikael Rydén, Siobhan M. Craige, Myriam Aouadi, Science Translational Medicine, online Feb. 26, 2020, doi: 10.1126/scitranslmed.aaw9709