Nya möjligheter för att ta fram säkrare läkemedel
Shane Wright, biträdande lektor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, och hans kollegor har upptäckt ett nytt sätt att skräddarsy signalsvar som förmedlas av vanliga läkemedelsmål som av en händelse har kopplingar till vår institutions historia. Arbetet, som nyligen publicerades i Cell, avslöjar en ny läkemedelsmekanism med potential för behandling av typ 2-diabetes och fetma. Shane berättar mer nedan.
KI:s pressmeddelande om artikeln i Cell: New drug for diabetes and obesity shows promising results
För nära 80 år sedan upptäckte Ulf von Euler noradrenalin när han arbetade vid institutionen för fysiologi och farmakologi (dåvarande institutionen för fysiologi) vid Karolinska Institutet. Noradrenalin är en viktig signalsubstans som han fastställde var inblandad i kamp- eller flyktreaktionen. Ulf von Euler skulle senare tilldelas Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1970 för dessa banbrytande upptäckter.
Vi har lärt oss mycket under de senaste 80 åren genom att bygga vidare på Ulf von Eulers upptäckter. Nu är det väletablerat att noradrenalin är en multifunktionell signalsubstans som binder till många receptorer, inklusive den beta-2-adrenerga receptorn. Bindningen av noradrenalin till beta-2-receptorn leder till att det stimulerande G-proteinet aktiveras, vilket främjar ackumulering av cykliskt AMP. Denna verkan har enorma fördelar för hypotensiva patienter på intensivvårdsavdelningen, men molekyler som beter sig som noradrenalin kan ha negativa effekter på hjärtat. När de ges systemiskt under längre perioder kan de få hjärtat att arbeta för hårt, vilket kan leda till kardiovaskulära problem. För patienter som lider av högt blodtryck har det visat sig fördelaktigt att blockera denna verkan, vilket har lett till en utbredd förskrivning av läkemedel som kallas betablockerare.
Utöver dess funktion i hjärtat förmedlar aktivering av beta-2-receptorer i skelettmuskulaturen glukosupptag, vilket effektivt sänker blodsockernivån. Ur ett läkemedelsutvecklingsperspektiv vore det logiskt att utnyttja denna egenskap hos skelettmuskellokaliserade beta-2-receptorer för att skapa en behandling mot typ 2-diabetes. Molekyler som noradrenalin, som stimulerar cAMP-produktionen, skulle dock inte vara lämpliga att ge patienterna under lång tid på grund av de tidigare nämnda konsekvenserna för hjärtat.
Tänk om man kunde framställa ett läkemedel som såg ut som noradrenalin, men som främjade glukosupptaget utan cAMP-produktion? Skulle det vara möjligt att styra beta-2-receptorn så att den väljer ett resultat framför ett annat och hur skulle det i så fall gå till?
Det var drömmen som förde samman forskare från FyFa och Stockholms universitet. Det var ett gemensamt intresse för receptorer som fick biträdande lektor Shane Wright från institutionen och professor Tore Bengtson från Stockholms Universitet att slå sina påsar ihop. Shane hade arbetat med att förstå hur G-proteinkopplade receptorer som beta-2 kan förmedla olika effekter i kroppen. Tore hade outtröttligt arbetat med att optimera noradrenalinliknande molekyler som skulle främja glukosupptaget (gynnsam effekt) utan ackumulering av cAMP (bieffekt).
G-proteinkopplade receptorer (GPCR) är den största familjen av receptorer i människokroppen och råkar vara målet för 36 procent av läkemedlen på marknaden. Det har i många år varit känt att de signalerar genom de proteiner som gett dem deras namn - de heterotrimera G-proteinerna - men utöver detta har det visat sig att de rekryterar och signalerar genom byggnadsställningsproteiner som kallas β-arrestiner. Sedan 80-talet har forskare undersökt balansen i signaleringen genom dessa två proteiner som kallas transducers. I vissa fall kan det vara lämpligt att förskjuta balansen mellan G-proteiner och β-arrestiner för att undvika de negativa effekter som förknippas med den ena eller den andra. Dessa rön har gett bränsle åt en ny typ av läkemedelsupptäckt som bygger på ”biased agonism”. I grund och botten syftar denna princip till att skräddarsy signalvägar för att uppnå rätt resultat och i slutänden minimera negativa resultat.
Med hjälp av några duktiga kemister grundade Tore Bengtsson Atrogi AB på KI:s campus i Solna för att hitta nya molekyler för beta-2-receptorn som skulle ha ”skräddarsydda” signalvägar för att uppnå effekt vid typ 2-diabetes utan biverkningar. Kemikampanjen visade sig vara en stor framgång och avslöjade att det faktiskt var möjligt att utveckla molekyler som binder beta-2 på ett nytt sätt som främjar glukosupptag med minimal cAMP-produktion. Frågan var hur detta fungerade mekanistiskt och om det på något sätt skulle kunna översättas?
Som tidigare nämnts binder GPCR:er till G-proteiner och β-arrestiner. Denna rekrytering har historiskt sett betraktats som sekventiell (dvs. först G-proteiner och sedan arrestiner) och underlättas av en liten familj av kinaser som kallas G-proteinkopplade receptorkinaser (GRK). Dessa kinaser rekryteras till receptorn efter aktivering av G-proteiner för att fosforylera receptorn och främja den efterföljande bindningen av arrestiner med hög affinitet. Bortsett från denna roll i receptorfosforyleringen har GRK:s rekrytering och aktivering av GPCR:er inte betraktats som en egen signalmodul som kan utnyttjas för patientnytta.
Efter att ha satt ihop en molekylär verktygslåda som kunde mäta nästan 20 vägar nedströms från dessa receptorer började Shane ett detektivarbete för att ta reda på hur dessa molekyler aktiverade beta-2-receptorn på olika sätt, tillsammans med en mycket begåvad doktorand, Aikaterini Motso, som handleddes av både Shane och Tore. Resultaten var överraskande. De hade funnit att dessa molekyler kunde stimulera GRK-rekrytering med mycket liten bindning av G-proteiner och β-arrestiner.
I djurstudier har flera av de utvecklade molekylerna visat sig ha goda effekter på både blodsockerkontroll och kroppssammansättning, men utan de biverkningar som förknippas med dagens allmänt förskrivna GLP-1-baserade läkemedel som är kända för att ha gastrointestinala biverkningar och minska muskelmassan. En första klinisk fas I-studie med 48 friska försökspersoner och 25 personer med typ 2-diabetes visade att behandlingen tolererades väl i människa.
Efter dessa uppmuntrande resultat är nästa steg en större klinisk fas II-studie som planeras av Atrogi AB, det företag som utvecklar behandlingen. Syftet med studien är att se om samma positiva effekter som setts i prekliniska modeller även uppträder hos personer med typ 2-diabetes eller fetma.
Upptäckten är banbrytande eftersom den utvidgar möjligheterna för hur GPCR:er kan angripas i framtiden och har viktiga konsekvenser som sträcker sig bortom beta-2-receptorer och typ 2-diabetes. Nästan 80 år sedan Ulf von Euler upptäckte noradrenalin finns det fortfarande så mycket mer att lära om receptorfarmakologi och många möjligheter till läkemedelsutveckling.
Studien är resultatet av ett nära samarbete med professor Volker M. Lauschke från FyFa och andra forskare vid Karolinska Institutet, Stockholms universitet och Uppsala universitet i Sverige, Köpenhamns universitet i Danmark samt Monash University och University of Queensland i Australien. Forskningen har finansierats av bland andra Vetenskapsrådet, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning och Novo Nordisk Foundation.
Publikation: “GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity,” Aikaterini Motso, Benjamin Pelcman, Anastasia Kalinovich, Nour Aldin Kahlous, Muhammad Hamza Bokhari, Nodi Dehvari, Carina Halleskog, Erik Waara, Jasper de Jong, Elizabeth Cheesman, Christine Kallenberg, Gopala Krishna Yakala, Praerona Murad, Erika Wetterdal, Pia Andersson, Sten van Beek, Anna Sandström, Diane Natacha Alleluia, Emanuela Talamonti, Sonia Youhanna, Pierre Sabatier, Claire Koenig, Sabine Willems, Aurino M. Kemas, Dana S. Hutchinson, Seungmin Ham, Lukas Grätz, Jan Voss, Jose G. Marchan-Alvarez, Martins Priede, Krista Jaunsleine, Jana Spura, Vadims Kovada, Linda Supe, Leigh A. Stoddart, Nicholas D. Holliday, Phillip T. Newton, Nicolas J. Pillon, Gunnar Schulte, Roger J. Summers, Ilga Mutule, Edgars Suna, Jesper V. Olsen, Peter Molenaar, Jens Carlsson, Volker M. Lauschke, Shane C. Wright & Tore Bengtsson, Cell, online June 23, 2025, doi: 10.1016/j.cell.2025.05.042.