Ny metod för genanalys förhindrar tidig död vid familjär hyperkolesterolemi
Forskare vid Karolinska Institutet har undersökt hur en nyutvecklad algoritm i samband med genanalys kan utnyttjas för att förbättra möjligheterna att förhindra prematur kärlsjukdom och död hos individer med den ärftliga blodfettrubbningen familjär hyperkolesterolemi. Resultaten har publicerats i tidskriften Journal of Internal Medicine och visar hur metoden kan leda till snabbare och mer kostnadseffektiva utredningar i sådana släkter.
Forskare vid institutionen för medicin i Huddinge vid Karolinska Institutet och Endokrinkliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset, har tillsammans med forskare vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära och Mutationsanalysfaciliteten (MAF) vid Kliniskt forskningscentrum vid Karolinska Universitetssjukhuset, publicerat en större rapport som visar att det med hjälp av en förenklad genotypningspanel går att diagnosticera gendefekten hos de flesta individer med misstänkt familjär hyperkolesterolemi (FH) på ett kostnadseffektivt sätt. De 300 obesläktade patienter som rekryterades till studien kommer från endokrinmottagningen i Huddinge och Region Sörmland. FH är en dominant ärftlig blodfettsjukdom som förekommer hos minst 40 000 svenskar, och tidigt ställd diagnos och riktad behandling kan påtagligt förbättra prognosen för dessa individer. Diagnosen, som statistiskt sett förekommer hos vartannat barn till en anlagsbärare, kan ställas mycket tidigt med DNA-analys, medan de kliniska symtomen inte uppkommer förrän betydligt senare. Därför utgör anlagsspårning i sådana familjer en högt prioriterad uppgift för sjukvården. Eftersom det finns ett mycket stort antal mutationer som kan orsaka FH, är sedvanlig genetisk diagnostik med DNA-sekvensering fortfarande relativt komplicerad och därför kostsam.
Kostnadseffektiv diagnos nu möjlig
”Rapporten visar hur patientnära forskning kan åstadkomma påtagliga förbättringar för stora grupper av personer med kraftigt ökad risk för tidig kärlsjukdom”, säger rapportens förste författare Peter Benedek, Institutionen för medicin i Huddinge och specialistläkare verksam vid Kardiometabola enheten vid endokrinkliniken på Karolinska Universitetssjukhuset. Resultaten från rapporten “Founder effects facilitate the use of a genotyping-based approach to molecular diagnosis” in Swedish patients with familial hypercholesterolaemia”, visar att ett fåtal mutationer kan förklara huvuddelen av FH-fallen i Sverige, talande för att många har ett gemensamt genetiskt ursprung. Medan detta förhållande liknar det som föreligger i de övriga nordiska länderna, är mönstret skilt dem emellan. Genom att skräddarsy en förenklad genotypningspanel baserat på det svenska mönstret, kan nu en molekylär diagnos ställas på ett kostnadseffektivt sätt hos de flesta släktingar som testas. Ett annat viktigt fynd är att hos cirka 20 procent av individer med klinisk FH, kunde inga mutationer påvisas i de gener som hittills är kända för att vara involverade i uppkomsten av FH.
I ett första steg görs en så kallad genotypning av 112 vanligt förekommande mutationer som orsakar FH. Vid ett negativt utfall kan man välja att gå vidare med sekvensering av de tre gener som är associerade med sjukdomen. I rapporten beskrivs en algoritm för hur det på ett enkelt sätt går att genomföra släktutredning, och metodiken är nu under etablering vid många mottagningar i landet. Genom att kunna identifiera den molekylära defekten hos patienter med FH går det nu också att filtrera fram en "mutations-negativ" grupp. Denna grupp utgör nu utgångspunkten för forskarnas fortsatta studier, där målet är att identifiera ännu ej upptäckta mutationer i nya gener vid FH.
"Genotypning är en billig, enkel och snabb metod, som märkbart kommer att öka möjligheterna att identifiera och behandla hittills odiagnosticerade individer med FH i Sverige. Metoden kommer att bespara den svenska sjukvården ekonomiska resurser”, säger Peter Benedek.
Rapporten har finansierats av KI och region Stockholm, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet och Hjärt-och Lungfonden.
Publikation
Founder effects facilitate the use of a genotyping-based approach to molecular diagnosis in Swedish patients with familial hypercholesterolaemia.
Benedek P, Jiao H, Duvefelt K, Skoog T, Linde M, Kiviluoma P, Kere J, Eriksson M, Angelin B
J Intern Med 2021 May;