Lovande ny behandlingsstrategi mot progeria
Progeria är en mycket ovanlig sjukdom som drabbar en på 18 miljoner barn och leder till flera symptom på förtidigt åldrande och att barnen avlider i tonåren från komplikationer av hjärtkärlsjukdom. Forskare vid Karolinska Institutet och italienska IFOM – FIRC Institute of Molecular Oncology visar nu i en studie på möss och mänskliga celler positiva resultat för en ny möjlig behandlingsstrategi för sjukdomen. Resultaten publiceras i tidskriften Nature Communications.
Progeria, eller Hutchinson-Gilford progeriasyndrom som sjukdomen också kallas, har genetiska orsaker och kopplas till progerin, en defekt form av lamin A-proteinet som återfinns i cellkärnan. Mutationen leder till att celldelningen upphör och identifierades 2003 av forskaren Maria Eriksson, som även är delad sistaförfattare i den aktuella studien. De drabbade barnen avlider vanligtvis i tidiga tonåren från komplikationer av hjärtkärlsjukdom.
Hittills har mer än ett dussin behandlingar av progeria testats på olika sätt, men när det gäller de kliniska prövningar som gjorts på patienter med progeria har resultaten varit en besvikelse.
– Vi har sett positiva effekter vid behandling av möss, men på människor har effekten varit alltför liten. Därför behöver vi tänka om och hitta nya sätt att behandla sjukdomen, säger Maria Eriksson, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära.
I den nu publicerade studien visar forskarna i cellprov från barn med progeria på en nedsatt funktion hos telomererna, de yttersta ändarna på kromosomerna i cellkärnan, och ackumulering av så kallade telomeriska icke-kodande RNA. Genom att tillföra antisense oligonukleotider, som är ett sätt att hämma avläsningen av arvsmassan, minskade nivåerna av telomeriska icke-kodande RNA. Detta ledde, förenklat, till en mer normaliserad celldelning, vilket enligt forskarna skapar förutsättningar för förbättrad sjukdomsbild och förlängd livslängd.
– I en genförändrad musmodell av progeria som behandlades på samma sätt såg vi en signifikant ökning av både den maximala livslängden med 44 procent, och medellivslängden med 24 procent. Dessa resultat är mycket lovande, säger Agustin Sola-Carvajal tidigare postdoc i Maria Erikssons forskningsgrupp och andraförfattare på studien.
Progerin finns även hos friska personer och har setts öka med åldern, något som tyder på att resultaten kan vara viktiga även för normalt åldrande och åldersrelaterad sjukdom.
Mer forskning behövs dock för att utröna hur de relativt låga nivåerna av progerin som ses hos friska individer bidrar till åldrande och åldersrelaterad sjukdom.
– Vi tror att detta tillvägagångssätt kan vara fördelaktigt för alla andra tillstånd där telomerisk skada bidrar” säger Fabrizio d'Adda di Fagagna, principal investigator på IFOM, the FIRC Institute of Molecular Oncology, och delad sista författare på studien.
– Intressant att notera är att antisense oligonukleotider numera ingår som läkemedel i avancerade kliniska prövningar, varav några redan är godkända av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, säger Maria Eriksson.
Studien är ett samarbete med forskare från Milano och Singapore och har genomförts med anslag från bland annat Vetenskapsrådet och Center for Innovative Medicine, CIMED, vid Karolinska Institutet.
Publikation
“Inhibition of DNA damage response at telomeres improves the detrimental phenotypes of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome”, Julio Aguado, Agustin Sola-Carvajal, Valeria Cancila, Gwladys Revêchon, Peh Fern Ong, Corey Winston Jones-Weinert, Emelie Wallén Arzt, Oliver Dreesen, Claudio Tripodo, Francesca Rossiello*, Maria Eriksson*, Fabrizio d’Adda di Fagagna*, Nature Communications, online 18 november 2019, doi: 10.1038/s41467-019-13018-3. *co-last author