Immunterapi som eliminerar muterade cancerceller visar lovande effekt
Forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Oslo presenterar en ny form av immunterapi som angriper cancerceller med en specifik mutation. En studie publicerad i tidskriften Nature Cancer visar lovande effekt på patientceller i möss och ger hopp för patienter med den svårbehandlade cancerformen akut myeloisk leukemi (AML).
– AML är den vanligaste formen av leukemi bland vuxna och har hög dödlighet, därför är det angeläget att hitta nya effektiva behandlingar, säger Sten Eirik W. Jacobsen, professor vid Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset.
Studien grundas i de senaste årens framsteg inom immunterapi där patienters cancerdrivande mutationer används som måltavlor för behandling. Problemet med denna typ av behandling har hittills varit att de flesta mutationer är unika för enstaka patienter och att behandlingen därför måste skräddarsys till varje patient. Det är också vanligt att vissa cancerceller inte uttrycker mutationen, vilket gör att de är resistenta mot behandlingen. Dessutom är det väldigt få mutationer som har möjlighet att aktivera immunförsvaret, vilket är en nödvändighet för lyckad immunterapi.
Vissa mutationer hittas dock i flera patienter och är särskilt intressanta att använda som måltavlor för behandling. Ett exempel är mutationer i genen FLT3, som är vanliga vid AML och ofta bidrar till acceleration av sjukdomen.
Samarbete med forskare i Oslo
Johanna Olweus forskargrupp vid Universitetet i Oslo (UiO) och Oslo Universitetssjukhus (OUS) har nu lyckats identifiera en typ av T-celler i immunförsvaret som känner igen och dödar celler som har en specifik mutation i FLT3-genen. I samarbete med Petter Woll och Sten Eirik W. Jacobsens forskargrupper vid Karolinska Institutet har forskarna testat vilken effekt dessa T-celler har på AML-celler från patienter och hur de påverkar friska celler utan den specifika mutationen.
Forskarna har använt ett flertal modeller genererade från mer än en patient, där patientceller med mutationen transplanterades in i möss som sedan behandlades med T-cellerna. De kunde då visa att T-cellerna väldigt snabbt och effektivt eliminerade cancern, utan att märkvärt påverka friska icke-muterade celler.
– Ett väsentligt fynd vi gjorde var att påvisa att dessa T-celler också eliminerande cellerna som gav upphov till leukemin, de så kallade leukemiska stamcellerna, säger Madeleine Lehander, doktorand i Petter Wolls forskargrupp vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet.
Attraktiva måltavlor för behandling
Den genomsnittliga femårsöverlevnaden vid AML är ca 30 procent med dagens behandlingar. Det finns ingen godkänd immunterapi mot AML, med undantag för stamcellstransplantation, vilket är en behandling med potentiellt livshotande biverkningar.
– Våra experimentella studier visar att mutationer som delas mellan patienter kan vara attraktiva måltavlor för framtida effektiv T-cellsbehandling mot AML och potentiellt andra cancerformer, säger Sten Eirik W. Jacobsen.
Arbetet har skett genom ett nära samarbete mellan Olweus grupp på UiO/OUS där förstaförfattaren till studien, Eirini Giannakopoulou, har varit drivande, samt Woll och Jacobsens grupper på KI där doktoranderna Madeleine Lehander och Stina Virding Culleton haft centrala roller.
Forskningen finansierades huvudsakligen av Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Tobias Stiftelsen, Torsten Söderbergs Stiftelse, Norges Forskningsråd, Kreftforeningen och Europeiska Forskningsrådet. En patentansökan har lämnats in av Inven2 (UiO/OUS) som skyddar T-cellsreceptor-sekvensen där Johanna Olweus och Eirini Giannakopoulou står som uppfinnare. Johanna Olweus sitter i den vetenskapliga rådgivande styrelsen för Asgard Therapeutics och är en av grundarna av T-Rx Therapeutics. Övriga medförfattare uppger inga potentiella intressekonflikter.
Publikation
“A T cell receptor targeting a recurrent driver mutation in FLT3 mediates elimination of primary human acute myeloid leukemia in vivo”, Eirini Giannakopoulou, Madeleine Lehander, Stina Virding Culleton, Weiwen Yang, Yingqian Li, Terhi Karpanen, Tetsuichi Yoshizato, Even H Rustad, Morten Milek Nielsen, Ravi Chand Bollineni, Trung T Tran, Marina Delic-Sarac, Thea Johanne Gjerdingen, Karolos Douvlataniotis, Maarja Laos, Muhammad Ali, Amy Hillen, Stefania Mazzi, Desmond Wai Loon Chin, Adi Mehta, Jeppe Sejerø Holm, Amalie Kai Bentzen, Marie Bill, Marieke Griffioen, Tobias Gedde-Dahl, Sören Lehmann, Sten Eirik W Jacobsen, Petter S Woll, Johanna Olweus, Nature Cancer, online 2 oktober 2023, doi: 10.1038/s43018-023-00642-8.