Ny mekanism för hur celler hanterar stress upptäckt
I en studie publicerad i Nature har forskare vid bland annat Karolinska Institutet och SciLifeLab identifierat en ny mekanism för hur celler hanterar stress. Detta kan få betydelse för behandling av vissa ärftliga, neurodegenerativa sjukdomar men även vara relevant för framtida cancerbehandling.
När celler utsätts för stress, som brist på näring eller syre, aktiveras en process som kallas den integrerade stressresponsen, förkortat ISR. Denna process hjälper cellerna att anpassa sig och överleva, bland annat genom att påverka produktionen av olika proteiner.
Nu har forskare upptäckt en alternativ stressrespons, kallad s-ISR (split ISR), som resulterar i förändringar i uttrycket av vissa gener som är viktiga för cellens energibalans. En av dessa gener, PCK2, påverkar omvandlingen av oxaloacetat till fosfoenolpyruvat, ett ämne som är viktigt i kroppens nedbrytning av socker och tillverkningen av aminosyror som serin och glycin. Dessa aminosyror är byggstenar i proteiner som är nödvändiga för många funktioner i kroppen.
– Vår upptäckt utmanar den tidigare uppfattningen om hur celler hanterar stress och öppnar upp för nya möjligheter att förstå och behandla sjukdomar där cellernas stresshantering är påverkad, säger Ola Larsson, forskare vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet och Science for Life Laboratory (SciLifeLab).
Kan påverka cancerceller
En sådan sjukdomsgrupp är leukodystrofier – ärftliga sjukdomar där hjärnans vita substans, myelinet, bryts ned. En av dessa sjukdomar förkortas VWMD (vanishing white matter disease) och orsakas av mutationer i ett protein som är inblandat i cellernas stressrespons. Forskarna har kunnat visa att celler med dessa mutationer aktiverar s-ISR, vilket kan påverka deras överlevnad under stress.
– Även cancer karakteriseras av hög stressnivå, och s-ISR kan därför vara av betydelse för cancercellers överlevnad, säger Ola Larsson.
Studien har genomförts i nära samarbete med forskare vid McGill University, Kanada, och Case Western Reserve University, USA. Se den vetenskapliga artikeln för information om finansiering och potentiella intressekonflikter.
Publikation
“Plasticity of the mammalian integrated stress response”, Chien-Wen Chen, David Papadopoli, Krzysztof J. Szkop, Bo-Jhih Guan, Mohammed Alzahrani, Jing Wu, Raul Jobava, Mais M. Asraf, Dawid Krokowski, Anastasios Vourekas, William C. Merrick, Anton A. Komar, Antonis E. Koromilas, Myriam Gorospe, Matthew J. Payea, Fangfang Wang, Benjamin L. L. Clayton, Paul J. Tesar, Ashleigh Schaffer, Alexander Miron, Ilya Bederman, Eckhard Jankowsky, Christine Vogel, Leoš Shivaya Valášek, Jonathan D. Dinman, Youwei Zhang, Boaz Tirosh, Ola Larsson, Ivan Topisirovic & Maria Hatzoglou, Nature, online 26 mars 2025, doi: 10.1038/s41586-025-08794-6.