Förändringar i hjärnans energi och blodkärl kopplade till CADASIL
En ny studie som publicerats i Brain visar att skador på små blodkärl vid den ärftliga sjukdomen CADASIL kan störa viktiga hjärnfunktioner i hippocampus, ett område som är involverat i minne. Fynden hjälper till att förklara varför många personer med CADASIL utvecklar kognitiva problem och demens.
CADASIL orsakas av genetiska varianter i NOTCH3‑genen, vilka leder till degeneration av kärlens glatta muskelceller och minskat blodflöde i hjärnan. Även om sjukdomen är känd för att orsaka stroke och förändringar i den vita substansen, har det varit mindre känt hur dessa kärlproblem påverkar hjärnceller på molekylär nivå.
I den nya studien använde forskare vid Karolinska Institutet flera metoder, inklusive en humaniserad musmodell med en CADASIL‑relaterad genvariant, hjärnvävnad från avlidna personer samt mänskliga glatta muskelceller från blodkärl. De undersökte hur nervcellernas aktivitet, mitokondrier och den neurovaskulära enheten påverkades.
Forskarna fann att möss med CADASIL uppvisade försämrade gammaoscillationer i hippocampus—hjärnrytmer som är viktiga för minne och lärande. Mössen hade också kortare nervfibrer och onormala neuronformer, observationer som speglades i mänsklig hjärnvävnad från personer med CADASIL.
– Vi såg tydliga förändringar både i nervcellernas struktur och funktion. Dessa fynd pekar på en sårbarhet i hippocampus som inte har uppmärksammats fullt ut tidigare, säger Wenchao Shao, doktorand vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle.
Forskarna upptäckte också lägre nivåer av mitokondriella andningskomplex i musens hippocampus, hjärnkärl och mänskliga kärlmuskelceller. Dessa mänskliga celler visade minskad syreförbrukning och ATP‑produktion samt en reducerad glykolytisk kapacitet. Samtidigt uttryckte de fler proinflammatoriska gener.
I musmodellen ansamlades den extracellulära domänen av NOTCH3 i hippocampus blodkärl, som visade förlust av glatta muskelceller och minskad kärltäthet. Avbildning avslöjade också ökad mikroglial vidhäftning till kärlen och en specialiserad mikroglial subgrupp kopplad till energimetabolism och inflammation.
– Sammantaget visar resultaten att småkärlssjukdom kan driva vidare förändringar i hjärnans energisystem och immunsvar. Att förstå dessa mekanismer kan hjälpa till att vägleda framtida forskning om möjliga behandlingar, säger Helena Karlström, lektor och docent vid samma institution.
Publikation
"Impairment of hippocampal gamma oscillations, mitochondria and neurovascular function in CADASIL", Shao W, Oliveira DV, Naia L, Li Y, Dahl Bjørnholm K, Isla AG, Uhlén P, Kalaria R, Lesnik Oberstein SAJ, Lendahl U, EnriqueArroyo-García L, Jin S, Karlström H. Brain, online 2 februari 2026, doi: 10.1093/brain/awag033.