Barn med Alagilles syndrom har fel på formbildningen av leverns gallgångar

Svåra lever- och hjärtproblem kan drabba barn med Alagilles syndrom tidigt i livet. Något botemedel finns ännu inte, men nu har forskare vid Karolinska Institutet upptäckt att själva leversjukdomen i Alagilles syndrom beror på fel i formbildningen av gallgångarna. Resultaten, som publiceras i tidskriften Gastroenterology, upptäcktes med hjälp av en musmodell som nu kan användas för att utveckla och testa nya behandlingar.

Varje år föds runt fyra barn i Sverige med den ovanliga genetiska sjukdomen Alagilles syndrom. En del av dem blir mycket sjuka med kroniska lever- och hjärtproblem, ibland så allvarliga att transplantation krävs. Leverproblemen kan också göra att barnen har svår klåda. Sjukdomen, som oftast beror på olika former av mutationer i genen JAGGED1, kan även innebära missbildningar i ögonen eller skelettet och ibland tillväxtrubbningar. Barnen kan också få problem med bland annat njurarna. I dag har man dålig koll på hur sjukdomen kan utveckla sig och varje symtom behandlas var för sig.

Punktmutation påverkar viktiga funktioner

Genom djurförsök på möss, med mutationer i JAGGED1 och liknande problem i lever och hjärta, har forskarna upptäckt att mutationen inte bara påverkar utvecklingen av vissa celltyper, men också styr själva formbildningen av gallgångar i levern.

När forskarna bytte ut en enda aminosyra i ett så kallat Notchprotein, som JAGGED1-genen kodar för, upptäckte de att en enstaka punktmutation kan rubba det viktiga Notch-signalsystemet. De såg då att mössens signalsystem mellan Notchproteinet och Notchreceptorerna blev störd. Interaktionen med Notch 1-receptorn fungerade inte, medan kommunikationen med Notch 2-receptorn var möjlig.

– Upptäckten är viktig och öppnar för nya och mer specifika behandlingsmöjligheter. Vår förhoppning är att vi ska kunna använda våra musmodeller för att förstå sjukdomen bättre, lista ut vilka barn som kommer att behöva transplantation och även hitta botemedel till barnen, säger Emma Andersson, forskarassistent vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet.

Leverprover från patienter

Forskarna har också fått tillgång till leverbiopsier från patienter, som de studerat med hjälp av så kallad RNA-sekvensering.

– Patienternas leverprover är den viktigaste delen för forskningen. Tack vare dessa kan vi forskare verifiera att resultaten från musmodeller eller cellförsök faktiskt är relevanta för människor och patienter. Jag är väldigt tacksam över deras donationer. Genom att jämföra RNA-sekvensering med ”the Human Protein Atlas” har vi dessutom identifierat nya markörer för gallgångarna som bekräftar den dåliga formbildningen hos patienter med Alagilles syndrom, Emma Andersson.

Studien har finansierats av bland annat The Daniel Alagille Award (EASL), Vetenskapsrådet, Europeiska forskningsrådet, Cancerfonden, Hjärnfonden, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och ICMC.

Publikation

”Mouse Model of Alagille Syndrome and Mechanisms of Jagged1 Missense Mutations”
Emma Rachel Andersson. Indira V Chivukula, Simona Hankeova, Marika Sjöqvist, Yat Long Tsoi, Daniel Ramsköld, Jan Masek, Aiman Elmansuri, Anita Hoogendoorn, Elenae Vazquez, Helena Storvall, Julie Netušilová, Meritxell Huch, Björn Fischler, Ewa Ellis, Adriana Contreras, Antal Nemeth, Kenneth C. Chien, Hans Clevers, Rickard Sandberg, Vitezslav Bryja, Urban Lendahl
Gastroenterology, online 20 november 2017, doi: 10.1053/j.gastro.2017.11.002