Syntetisk antikropp kan blockera sars-cov-2-infektion
Genom att screena hundratals syntetiska antikroppar har forskare vid Karolinska Institutet i Sverige och EMBL Hamburg i Tyskland identifierat en antikropp som kan hindra det nya coronaviruset från att infektera mänskliga celler. Studien, som publiceras i tidskriften Nature Communications, visar också hur man snabbt kan ta fram antikroppar vid framtida pandemier.
På ytan av sars-cov-2 finns spikproteiner som ger coronaviruset sitt karakteristiska utseende och hjälper viruset att infektera celler. Spikproteinerna använder sina tre fingerliknande utsprång, kallade receptorbindningsdomäner, för att binda till ytproteinet ACE2 på mänskliga celler. När sars-cov-2 väl har bundit till ACE2 smälter virusets membran ihop med värdcellmembranet och viruset kan därigenom ta sig in och infektera cellen.
Antikroppar som hindrar spikproteinerna från att binda till värdcellen kan därmed blockera sars-cov-2-infektion. Fragment av antikroppar, så kallade nano-antikroppar, som förekommer naturligt i kameldjur har sedan tidigare tagits fram för att hindra sars-cov-2 från att ta sig in i våra celler. Men det är tidskrävande att få fram dessa nano-antikroppar från kameldjur.
Billiga att producera
– I ett samarbete mellan EMBL och Karolinska institutet har vi lyckats generera syntetiska nano-antikroppar, så kallade sybodies, som inte bara är små utan också extremt stabila och relativt enkla och billiga att producera, säger Martin Hällberg, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet.
Han har med sin forskargrupp i nära samarbete med Ben Murrells och Gerald McInerneys grupper på KI och Christian Löws grupp vid EMBL Hamburg i Tyskland använt en nyutvecklad teknikplattform för att hitta sybodies som kan blockera sars-cov-2-infektion. Några av de hundratals syntetiska antikroppar som togs fram, särskilt en kallad Sybody 23, visade sig ytterst effektivt blockera bindningen mellan virusets spikproteiner och det mänskliga ytproteinet ACE2.
Molekylär förståelse
Martin Hällbergs forskargrupp använde sedan kryoelektronmikroskopi vid KI:s nyöppnade 3D-EM-facilitet för att bestämma strukturen av virusets spikproteiner när de är bundna till Sybody 23 och på så sätt få en molekylär förståelse för hur den syntetiska nano-antikroppen blockerar sars-cov-2.
Spikproteinernas fingerliknande utsprång kan vara antingen i ett ”uppläge” där de kan binda ACE2 eller i ett ”nedläge” där de gömmer sig från det mänskliga immunsystemet. Strukturstudierna visade att Sybody 23 binder till båda dessa lägen och därmed effektivt blockerar de områden där ACE2 normalt skulle kunna binda. Studierna visade också att coronavirusets spikproteiner bundna till Sybody 23 antar två olika konformationer.
Användbart vid framtida pandemier
Denna strukturella förståelse underlättar för forskarna att designa kombinationer av sybodies som kan binda på flera olika ställen på sars-cov-2-virusets spikproteiner. På så sätt hoppas forskarna kunna öka antikropparnas effektivitet och göra det svårare för viruset att undkomma neutralisering genom mutationer.
– Vi visar att användningen av syntetiska antikroppsbibliotek kombinerat med strukturstudier ger goda möjligheter att snabbt ta fram effektiva terapeutiska antikroppar. Detta kan bli användbart även mot andra nya virus vid framtida pandemier, säger Martin Hällberg.
Forskningen finansierades delvis av ett EU-anslag (Horizon 2020) och projektanslag från Vetenskapsrådet.
Publikation
”Selection, biophysical and structural analysis of synthetic nanobodies that effectively neutralize SARS-CoV-2”. Tânia F. Custódio, Hrishikesh Das, Daniel J Sheward, Leo Hanke, Samuel Pazicky, Joanna Pieprzyk, Michèle Sorgenfrei, Martin Schroer, Andrey Gruzinov, Cy Jeffries, Melissa Graewert, Dmitri Svergun, Nikolay Dobrev, Kim Remans, Markus A. Seeger, Gerald M McInerney, Ben Murrell, B. Martin Hällberg, Christian Löw. Nature Communications, online 4 november 2020, doi: 10.1038/s41467-020-19204-y.