Svårare för T-celler att bekämpa cancer om VEGF-A saknas

Tvärtemot från vad man tidigare har trott jobbar immunförsvarets cancerdödande T-celler bättre i tumörers syrefattiga miljö när de har tillgång till tillväxtfaktor VEGF-A. I studien från Karolinska Institutet, som publiceras i Cancer Cell, visar forskarna även hur T-cellerna gör för att inte bara överleva i tumörers syrefattiga mikromiljö med hjälp av transkriptionsfaktor HIF-1a utan också att de blir mer effektiva på att döda cancerceller när miljön är just syrefattig.

Cytotoxiska T-celler anses viktiga för immunförsvaret eftersom de bland annat har en förmåga att döda tumörceller. När T-cellerna tar sig in i tumören tros de dra nytta av transkriptionsfaktor HIF, som precis som alla transkriptionsfaktorer är ett protein som reglerar genuttrycket och därmed funktionen i cellen. Transkriptionsfaktor HIF, som bland annat reglerar uttrycket av VEGF-A (en tillväxtfaktor som får blodådror och kärl att växa), har också en särskild förmåga att hjälpa T-cellerna att anpassa sig till tumörens syrefattiga mikromiljö.

T-cellerna känner av syre

Forskarna visar nu att det är varianten HIF-1a som gör att T-cellerna kan anpassa sig till tumörcellernas syrefattiga miljö och därmed lyckas med tumördödandet. Efter att även ha analyserat varianten HIF-2a kunde de konstatera att den var mindre viktig än HIF-1a för T-cellernas förmåga att anpassa sig till syrebristen och bekämpa tumörer.

– Vi såg att T-cellerna känner av syre. Och genom att anpassa sig till en begränsad mängd syre kan de ta sig in i syrefattiga tumörer, överleva där och sedan effektivt döda tumörceller, säger professor Randall Johnson vid institutionen för cell- och molekylärbiologi på Karolinska Institutet, som har lett studien.

Utslagen tillväxtfaktor gav större tumörer

I musmodeller provade forskarna också att slå ut tillväxtfaktorn VEGF-A från mössens T-celler.

– Då såg vi att deras tumörer blev större men också att blodkärlsnybildningen ändrades. Detta är intressant eftersom man tidigare har trott att tumören svälter när man minskar VEGF-A. Vår forskning visar att bilden är mer komplicerad än man tidigare har trott. Jag hoppas att våra fynd ska kunna förbättra tumörbehandlingen så att T-cellerna kan få vara så effektiva som möjligt, säger Randall Johnson.

Studien har finansierats av Wellcome Trust Research Fellowship, Cancerfonden, Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, the US National Institutes of Health och Marie Curie IEF fellowship.

Text: Maja Lundbäck

Publikation

”An HIF-1α/VEGF-A Axis in Cytotoxic T Cells Regulates Tumor Progression”
Asis Palazon, Petros A. Tyrakis, David Macias, Pedro Velica, Helene Rundqvist, Susan Fitzpatrick, Nikola Vojnovic, Anthony T. Phan, Niklas Loman, Ingrid Hedenfalk, Thomas Hatschek, John Lövrot, Theodoros Foukakis, Amanda W. Goldrath, Jonas Bergh, Randall S. Johnson
Cancer Cell, online 13 november 2017, doi: 10.1016/j.ccell.2017.10.003