Stamceller ger kunskap om nervcellers motståndskraft vid ALS
Forskare vid Karolinska institutet har utvecklat en stamcellsbaserad modell för att studera nervcellers motståndskraft och sårbarhet vid nervsjukdomen ALS. Resultaten publiceras i tidskriften Stem Cell Reports och kan bidra till att identifiera nya genetiska mål för behandling som skyddar känsliga nervceller.
Amyotrofisk lateral skleros, ALS, är en dödlig sjukdom utan effektiv behandling eller bot. Sjukdomen kännetecknas av förlust av motoriska nervceller, så kallade motorneuron, som kontrollerar kroppens viljestyrda muskler. Det leder till muskelförtvining, svaghet och till slut förlamning.
Vissa grupper av motorneuron är dock mycket motståndskraftiga och överlever hela sjukdomsförloppet. Det gäller till exempel nervcellerna som styr våra ögonrörelser, så kallade okulomotoriska motorneuron. Varför just dessa motorneuron kan stå emot sjukdomen vet man idag inte fullt ut.
Den okulomotoriska cellgruppen finns i hjärnstammen och är liten och svår att studera i människa och djur. För att närmare undersöka skillnader i känslighet mellan olika motorneuron vore det därför bra att i stället kunna utgå från odlade stamceller.
En sådan stamcellsbaserad modell av nervcellers motståndskraft vid ALS har nu utvecklats av forskare vid Karolinska Institutet.
Kan identifiera nya gener
– Det här cellodlingssystemet kan bidra till att identifiera nya gener som ger motståndskraft hos okulomotoriska nervceller, som skulle kunna användas i genterapi för att stärka känsliga motorneuron, säger Eva Hedlund, docent vid institutionen för neurovetenskap vid Karolinska Institutet, som lett arbetet med studien.
Arbetet bygger på att forskarna har lyckats bilda okulomotoriska nervceller från odlade embryonala stamceller. Det gjordes genom att överuttrycka en transkriptionsfaktor, PHOX2A, som är nödvändig för bildning av okulomotoriska motorneuron under embryots utveckling. Genom olika analyser av cellerna, samt likheter med deras motsvarighet i möss och människor, drar forskarna slutsatsen att de genererade cellerna faktiskt är okulomotoriska motorneuron.
Forskarna visar att de motståndskraftiga stamcellsgenererade nervcellerna aktiverar en överlevnadsfrämjande signalering som kallas Akt, och att denna signalering är aktiverad även i okulomotoriska nervceller hos människa.
Robust modell för framtida studier
De genererade okulomotoriska motorneuronen visade sig också vara mer motståndskraftiga mot ALS-liknande nedbrytning än vad ryggmärgsmotorneuron är, vilket även ses hos människor.
– Sammantaget visar detta att vi har skapat en robust modell för att studera mekanismer för nervcellers motståndskraft och sårbarhet i ALS, säger studiens försteförfattare Ilary Allodi, som arbetade med studien som postdoktoral forskare i Eva Hedlunds grupp.
Forskningen finansieras med stöd av Vetenskapsrådet, EU Joint Programme for Neurodegenerative Disease, Ragnar Söderbergs stiftelse, Åhlén-stiftelsen, Hjärnfonden, Ulla-Carin Lindquists stiftelse för ALS-forskning, Petrus och Augusta Hedlunds stiftelse, Svenska Läkaresällskapet, Lundbeck Foundation, Swiss National Science Foundation och Novo Nordisk Foundation.
Publikation
”Modeling motor neuron resilience in ALS using stem cells.”
Ilary Allodi, Jik Nijssen, Julio Aguila Benitez, Christoph Schweingruber, Andrea Fuchs, Gillian Bonvicini, Ming Cao, Ole Kiehn och Eva Hedlund.
Stem Cell Reports, online 9 maj 2019, doi: 10.1016/j.stemcr.2019.04.009.