Så utvecklas nya virusvarianter
Vi närmar oss förhoppningsvis slutet på pandemin. Men viruset finns kvar och forskarna förväntar sig att nya varianter kan uppstå. Att göra oss sjukare står dock inte på virusets agenda.
Text: Ola Danielsson för tidningen Medicinsk Vetenskap nr 1 2022
Virus saknar både intelligens och vilja. Ändå verkar de väldigt sugna på att infektera oss. Varför uppstår alltmer smittsamma virusvarianter? Och vad kan få spikbollen att tagga ner?
Det handlar om evolutionära processer som vi nu ser i realtid, förklarar Jan Albert, professor i smittskydd vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.
– Virus muterar i samband med att de kopierar sin arvsmassa, vilket leder till att många varianter av viruset uppstår. Sedan är det Darwins lagar som styr, säger han.
Det naturliga urvalet styr
Charles Darwin kom på att livsformer utvecklas genom en enkel process som kallas naturligt urval. I varje population av djur finns en variation av egenskaper. Egenskaper som ökar chansen till fortplantning kommer att bli vanligare med tiden, medan egenskaper som minskar chansen till fortplantning dör ut.
På samma sätt är det med virusen - men de har vissa egenheter. Virusens egenskaper uppstår inte primärt genom att två virus blandar sina gener, som vi människor gör när vi får barn. I stället handlar det om slarv när de kopierar sig själva.
– De flesta mutationer är dåliga för viruset och försvinner snabbt igen. En del är neutrala och kan finnas kvar lite slumpmässigt. Men några mutationer förbättrar viruset på något vis. Dessa kommer att väljas ut av evolutionen och leva vidare, säger Jan Albert.
Det förekommer också att två olika virus blandas, sådan så kallad rekombination är ovanlig men kan leda till stora evolutionära hopp. I december 2021 rapporterade medier att delta och omikron kunde ha fått en sådan avkomma: ”deltakron”. Bakgrunden visade sig dock snart vara en kontaminering av sekvenser i ett laboratorium.
Många sätt att spridas
Definitionen av framgång för ett virus är att spridas. De är helt beroende av värdens celler för att kopieras och behöver kunna sprida sig mellan celler inne i sin värd. Men virus måste också kunna spridas från en värd till en annan.
Ett virus kan öka sin inneboende smittsamhet på flera sätt: exempelvis genom att ta sig in bättre i våra celler genom att binda bättre till receptorer på cellytan, producera fler viruspartiklar per cell eller att lämna våra celler eller kroppar snabbare. I takt med att fler infekteras och blir immuna får också virus som kan undkomma vårt immunförsvar en fördel jämfört med andra varianter.
Virusvarianter kan samexistera – ibland i en och samma individ. Vid hiv sker en stor evolution inne i varje enskild smittad person – patienter som varit smittade under lång tid bär på tusentals olika virusvarianter.
Men de kan också slå ut varandra. Om en snabbspridande virusvariant kan infektera individer som är immuna mot andra varianter, ökar chansen att den helt tar över.
De nya varianterna av coronaviruset har alla haft en ökad smittsamhet, vilket är en förväntad utveckling hos viruset. Men utvecklingen har bjudit på flera överraskningar.
Överraskade varianter
– I början av pandemin fanns en utbredd uppfattning om att den relativt låga mutationstakten hos sars-cov-2 innebar att vi inte behövde oroa oss för att viruset ska genomgå en snabb evolution. Det visade sig vara ett missförstånd, säger Ben Murrell, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.
Coronavirus muterar genom att baspar i RNA-strängen slumpmässigt försvinner, läggs till eller byts ut. Förändringstakten är ungefär ett baspar var 15e dag. Och en generation är ungefär en dag lång. RNA-virus som sars-cov-2 är generellt kända för att mutera relativt snabbt. Men just sars-cov-2 är utrustad med en mekanism som korrigerar felkopieringar som kan minska mutationstakten.
Viruset spenderade sina första månader hos människorna nästan helt oförändrat. Men plötsligt dök muterade varianter upp på flera platser nästan samtidigt.
– Vi förstår inte riktigt varför det hände. Det kan ha berott på att alla saknade immunitet i början så att viruset kunde spridas utan hinder. Men när en tillräcklig andel av befolkningen hade infekterats kan ett likartat evolutionärt tryck på viruset ha uppstått på många platser samtidigt, säger Ben Murrell.
Det började med att forskare i England och Sydafrika ungefär samtidigt upptäckte varianterna alfa och beta. Kort därpå dök gamma upp i Brasilien. De hade några mutationer på spikproteinet gemensamt och var alla mer smittsamma än tidigare varianter.
Många trodde att nästa problemvariant skulle vara en avkomma från alfa, den mest smittsamma av de tre. Men deltavarianten, som upptäcktes i Indien, hade utvecklats helt på egen hand och blivit flera gånger smittsammare än ursprungsvarianten.
Och sedan kom nästa överraskning – omikron. Också den hade uppstått oberoende av tidigare varianter, men hade extremt stor spridningstakt och fler än 30 nya mutationer på spikproteinet.
Fakta: så övervakas virus
Förändringar i coronavirusets arvsmassa övervakas på laboratorier över hela världen. I Sverige håller Folkhälsomyndigheten i övervakningen och samlar in data från gensekvensering som görs på olika laboratorier, däribland kliniska laboratorier på de sju universitetssjukhusen, SciLifeLab och Nationellt pandemicenter vid Karolinska Institutet, där ungefär 70 procent av sekvenseringen sker.
Det kryllar av varianter av sars-cov-2 i världen, men bara några få väcker oro hos forskarna. De kallas Variants of Concern (VOC) och uppfyller minst ett av tre kriterier:
- Ökad smittsamhet eller annan förändring som påverkar sjukdomens utbredning.
- Svårare symtom eller annorlunda sjukdomsbild.
- Minskad effekt av vaccin, behandlingar eller diagnostik.
Källa: ECDC, SciLifeLab, med flera.
Omikrons okända bakgrund
Forskarna vet inte hur omikron kunde samla på sig så många mutationer innan den upptäcktes i Sydafrika.
– En trolig förklaring är att den utvecklades i en patient med nedsatt immunförsvar som bar på smittan under lång tid. Upprepade förökningsgenerationer under påverkan från immunförsvaret skulle kunna förklara många av de mutationer vi ser hos omikron, säger Ben Murrell.
En annan möjlighet är att sars-cov-2 hoppat tillbaka till någon annan djurart och att mutationerna har skett där och att den sedan hoppat tillbaka till människan.
Forskarna är inte heller helt på det klara med varför omikron sprids så snabbt. En teori handlar om att varianten tar en annan väg in i cellen.
Coronavirusets taggar, spikproteinet, använder viruset för att ta sig in i våra celler. Men först behöver taggen delas upp i två delar, vilket sker genom att spikproteinet klyvs av enzymet furin som finns i värdcellen.
Men det finns också en annan väg in i cellen, genom en organell som kallas endosomen, som fungerar bättre om proteinet inte klyvs.
Deltavariantens höga spridningsförmåga kan ha haft att göra med en ökad klyvningsförmåga av taggen. När omikron dök upp trodde många att den använde samma mekanism, fast bättre.
– Men nu vet vi att omikron beter sig annorlunda. Spikproteinet klyvs i minskad utsträckning och den använder endosomingången mer effektivt, men vi förstår ännu inte hur, säger Ben Murrell.
Smiter förbi vissa antikroppar
En del av förklaringen är också att den smiter förbi den immunitet som byggts upp mot tidigare varianter eller mot vaccin som är baserade på originalvariantens spikprotein.
Ben Murrells forskargrupp lyckades tillsammans med Jan Albert klona omikrons spikprotein från blodprover från misstänkt omikronsmittade patienter. Deras resultat visade att neutraliserande antikroppar som kan blockera viruset från att infektera cellerna fungerar sämre mot omikron än mot den ursprungliga virusvarianten.
– Omikron undviker neutraliserade antikroppar väldigt bra. Det innebär att man troligen lättare blir infekterad, säger Ben Murrell.
Men immunsvaret var inte riktigt så illa som forskarna befarat. Hos vissa personer fungerade antikropparna även mot omikron, särskilt om de tidigare hade varit infekterade och sedan vaccinerats.
– Andra forskare har nu visat att en 3:e vaccindos ger en liknande effekt, även om vaccinet använder spikproteinet från den ursprungliga varianten, säger Ben Murrell.
Undkommer inte T-cellerna
För att helt undkomma immunförsvaret skulle viruset även behöva lura immunförsvarets T-celler. I januari 2022 visade forskare vid Karolinska Institutet att T-celler som bildats vid infektion av ursprungsvarianten eller vaccination fortfarande känner igen omikron.
– Tillsammans med virala faktorer, som att omikronvarianten föredrar att föröka sig i de övre luftvägarna i stället för de nedre, samt andra immunfaktorer så ger dessa resultat oss en bättre bild som kan förklara varför skyddet mot svår sjukdom hos tidigare mRNA-vaccinerade individer är fortsatt bra mot omikron, säger Marcus Buggert, forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet.
Fler varianter kan komma
Fler varianter av sars-cov-2 är att vänta, tror Jan Albert. Men han har svårt att se att smittsamheten kan bli väldigt mycket större. Omikrons smittsamhet verkar vara jämförbar med mässling, vilket gör det till ett av världens mest smittsamma virus.
Till skillnad från ursprungsviruset befinner sig de nya varianterna i en miljö där en stor andel av människorna har vaccinerats eller infekterats av sars-cov-2 tidigare. Därför kommer framtida varianter sannolikt att försöka konkurrera genom att undkomma vårt immunförsvar, säger han och gör en jämförelse med influensa.
– Att vi får epidemier av influensa varje vinter beror på att viruset har förändrats lite grann så att det kan infektera en del av de individer som haft infektionen tidigare.
Det är också känt att våra antikroppar fungerar bättre mot tidigare årsvarianter av influensa och sämre mot varianter som uppstår framåt i tiden.
Men vad betyder detta för vår hälsa – gör en evolutionärt lyckad virusvariant oss mer eller mindre sjuka?
Viruset bryr sig inte om vår hälsa
Jonas Klingström, forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, som studerar varför coronaviruset orsakar sjukdom, menar att viruset inte har någon fördel av att göra oss svårt sjuka. Men det har heller inget att vinna på att låta oss vara friska.
– Viruset bryr sig inte om hur sjuka vi blir – det enda som är viktigt för viruset är hur snabbt det sprids. Visst kan det bli så att det viruset som tar över ger mild sjukdom, men det finns inget skäl att anta att det måste bli så, säger han.
Omikron verkar ge mildare sjukdom än tidigare varianter.
– Omikron replikerar sig bättre i bronkialceller högt upp i luftvägarna, men sämre i vävnad längre ner i lungorna. Det kan förklara varför sjukdomen blir mildare, säger Jonas Klingström.
Beta, gamma och delta blev dock mer smittsamma utan minskad förmåga att göra människor sjuka.
Jonas Klingström ser inte någon evolutionär anledning för viruset att mutera och plötsligt orsaka mycket svårare sjukdom. Virusets aggressivitet kallas på virusspråk virulens och är inte samma sak som smittsamhet.
– Vi vet fortfarande inte riktigt varför det här viruset orsakar sjukdom. Men generellt har det varit samma typ av symtom med de olika varianterna, säger han.
Mutationerna tyder inte på att viruset är på väg att förändras i alla sina egenskaper.
– Väsentliga skillnader har ackumulerats på spikproteinet som är virusets redskap för att ta sig in i kroppen. Allt annat är ganska identiskt mellan varianterna, så det borde inte uppstå några större skillnader i hur de påverkar de infekterade cellerna eller manipulerar immunförsvaret, säger han.
Ben Murrell ser inte heller någon enkel koppling mellan sjukdomsgrad och virusvarianternas utveckling.
En tankegång som lyfts fram under pandemin är att det är dåligt för ett virus att döda sin värd, för då kan viruset inte spridas. Därför kommer coronaviruset bli snällare på lång sikt, har vissa menat, men Ben Murrell är skeptisk.
– Det går inte att tillämpa i det här fallet. Dödsfallen händer så sent i infektionen så det är inte relevant. Människor dör inte innan de har haft chans att sprida viruset. Det kan finnas andra skäl till att virus kan bli mildare med tiden, men det argumentet fungerar inte, säger han.
Dessutom har vi en dålig uppfattning om tidsperspektivet. Det ger ju inte oss så mycket tröst idag om viruset har blivit mildare om hundra år, påpekar han.
Influensavirus har blivit snällare
Jan Albert håller med om att det inte går att räkna med att virus blir mildare med tiden.
– Ett exempel är mässlingvirus som anses ha funnits hos människan i mer än 5000 år och fortfarande är ordentligt virulent, säger Jan Albert.
Men han påpekar att virusen bakom andra pandemier ändå ibland har blivit mildare med tiden, exempelvis viruset H1N1 som låg bakom spanska sjukan.
– Man har grävt upp lik från permafrosten och återskapat det ursprungliga viruset, som visade sig mycket mer aggressivt än dess virusättlingar som fortsatte som säsongsinfluensa, säger Jan Albert.
De flesta influensavirus som cirkulerar årligen började som pandemier (se tidslinje). Det är framför allt spanska sjukan som anses ha minskat i virulens. De andra anses ha blivit mindre farliga framför allt eftersom de har fått minskad spridningsmöjlighet på grund av ökad immunitet i befolkningen.
De fyra andra coronavirusen, förutom sars-cov-2, som cirkulerar ger oftast mildare luftvägssymtom, men deras historia är mer okänd.
Tidslinje: Influensans utveckling
1889–1890: Ryska snuvan (okänd typ).
1918–1920: Spanska sjukan-pandemin (H1N1).
Blev kvar som ett mindre sjukdomsframkallande säsongsinfluensavirus fram till 1957.
1957–1958: Asiaten-pandemin (H2N2).
Trängde undan spanska sjukan-viruset och blev säsongsinfluensa fram till 1968.
1968–1969: Hongkong-pandemin (H3N2).
Trängde bort asiaten-viruset och blev säsongsinfluensa som fortfarande sprids.
1977–1979: Ättling till spanska sjukan-viruset (H1N1) återkommer.
Troligen på grund av ett laboratorieläckage. Blev kvar som säsongsinfluensa fram till 2009 tillsammans med Hongkong-ättlingar.
2009: Svininfluensa-pandemin (ny H1N1-variant).
Tränger bort den gamla H1N1-varianten och blir kvar som säsongsinfluensa jämsides Hongkong-ättlingar.
I dag: Ättlingar till svininfluensan (H1N1) och Hongkong-influensan (H3N2).
Samexisterar som säsongsinfluensa tillsammans med två varianter av influensa B.
Källa: Jan Albert
Jan Albert menar att sars-cov-2 är inne i en skakig period där det utforskar många möjliga utvecklingsvägar. Efter några smittvågor tror han att det kommer att stabilisera sig och förändras på ett mer förutsägbart sätt.
Influensavirus är också RNA-virus som ständigt förändras till nya virusvarianter. Men de nya varianterna är mindre modifieringar av föregående års varianter som till viss del går att förutse, inte kraftigt muterade släktingar som dyker upp oväntat.
– Sars-cov-2 är på väg mot något som liknar de andra luftvägsvirusen som cirkulerar årligen. Det finns inga garantier och vi är inte där än, men så småningom kommer det att vara dags att börja betrakta sars-cov-2 som ett luftvägsvirus bland andra, säger han.
Jonas Klingström tror att vi kommer att få se fler varianter av coronaviruset, men inte att de kommer förändras drastiskt när det gäller sjukdomsgraden. Det finns annat som bekymrar honom mer.
– Jag är mer oroad över ”virus X”, ett kommande virus som startar på noll och kan ha helt andra egenskaper. Sars-cov-2 har trots allt en relativt låg dödlighet. Ur det perspektivet är det en bra övning för en värre pandemi som kan inträffa i framtiden, säger han.
Risk för varianter oavsett vaccin
När människor vaccineras kan det påverka virusets utveckling och gynna virusvarianter som lyckas undkomma immunitet. Forskare försöker förstå vilken vaccinationsstrategi som är den bästa när påverkan på virusets evolution räknas in.
Men problemet uppstår även utan vaccin.
– Det finns två alternativ: antingen vaccineras inte befolkningen, och då kommer viruset stångas mot naturligt uppkommen immunitet. Eller så vaccinerar vi, vilket också leder till en immunitet som viruset ställs mot, säger Jan Albert.
Vaccin är ofta baserade på en tidigare virusvariant än den som cirkulerar och kan behöva uppdateras efter hand. Coronavaccinen är exempelvis hittills baserade på ursprungsvarianten, inte omikron.
Naturlig immunitet uppstår mot den variant som infekterat senast och är därför mer ”uppdaterad” även om det inte är någon garanti mot framtida infektioner.
Den stora fördelen med vaccin är att de skyddar mot allvarlig sjukdom. De kan även bidra till minskad smitta, vilket på sikt minskar risken för nya virusvarianter, menar Jan Albert.
– Om inga infektioner sker så blir det heller inga nya farliga varianter. De uppstår framför allt där det finns många infekterade människor, säger han.