Q&A: Metabolomics - stetoskopet för det tjugoförsta århundradet

Vad är metabolomik?

Omics-teknologierna har öppnat nya dörrar för biomedicinsk forskning, från att kunna belysa grundläggande mekanistisk biologi till tillämpningar inom precisionsmedicin. Metabolomik är en av de nyare omics-metodikerna och är på flera sätt fortfarande under utveckling. Kortfattat används metabolomik (metabolomics) för att studera förändringar i ett mycket stort antal små molekyler (så kallade ’metaboliter’) som finns i en individ (eller annan organism). Den mänskliga metabolomkartan är komplex, med storleksuppskattningar som varierar mycket och når uppåt 1 miljon molekyler, att jämföras mot ~21 000 proteinkodande gener och 15 000 genprodukter, som bestäms av 4 DNA-baser respektive 20 olika aminosyror. Denna kemiska mångfald gör breda analyser av metabolomet utmanande att mäta i jämförelse med andra omics-teknologier.

Hur används metabolomik-data inom medicinområdet idag?

Metabolomik kan tillhandahålla en biokemisk realtidsindikator för en specifik fysiologisk status (en så kallad ’metabotyp’), vilken återspeglar resultatet av genetiska och miljömässiga interaktioner, såväl som utfallet vid en viss medicinsk behandling, vilket gör metoden idealisk för en molekylär karakterisering av en individs nuvarande – och framtida – hälsostatus. Många komplexa sjukdomar, såsom astma, diabetes, reumatoid artrit och psykiatriska sjukdomar orsakas inte av en utan av flera förändringar i genomet i kombination med miljörelaterad exponering. Detta komplexa samspel är en utmaning när det gäller att förstå hur de tillsammans orsakar sjukdomar. Genomisk information är bara en komponent i denna process. Metabolomet kan ge ökad molekylär upplösning för att upptäcka sjukdomar, och återspeglar framför allt de fysiologiska processer som pågår hos en individ i realtid –allt från ditt genom till vad du nyss åt till lunch. Sammantaget gör det metabolomik till en mycket kraftfull teknik för att mäta en individs personliga hälsostatus, och utgör därför en unik möjlighet för att utveckla skräddarsydda och individanpassade behandlingsstrategier. Metabolomik har bland annat kallats för ”stetoskopet för det tjugoförsta århundradet”.

Hur tillämpar du dessa tekniker i ditt labb?

Vårt arbete fokuserar på att förstå den molekylära komponenten bakom obstruktiv lungsjukdom, med fokus på astma och KOL. Enligt Världshälsoorganisationen har uppskattningsvis 339 miljoner människor världen över astma, vilket är bland de vanligaste kroniska sjukdomarna i industriländerna. Med tanke på sjukdomens heterogenitet använder vi metabolomik för att identifiera specifika former (fenotyper) av sjukdomen. Konceptet är att den exakta typen av astma en individ har kommer att återspeglas i deras metabolom. Metabolomet blir som ett högupplöst molekylärt fingeravtryck, unikt för varje människa vid en given tidpunkt. Vår primära tillämpning är att försöka identifiera individer som kommer att svara på behandling med nya immunterapier. Dessa antikroppsbaserade biologiska läkemedel kan vara mycket effektiva vid behandling av svår astma, men inte alla individer svarar på en given behandling. Vi försöker därför att använda en individs metabotyp för att bättre kunna identifiera vem som är ’responder’ och ’icke-responder’, vilket kan medge en bättre behandlingsstrategi, en så kallad personalized medicin approach. Detta har fördelen att kvaliteten på patientvården höjs samtidigt som sjukvårdskostnaderna minskar. Som ett led i dessa satsningar har jag även nyligen utsetts till biordförande för komplexa sjukdomar i Genome Medicine Sweden i ett försök att föra in metabolomikens möjligheter och användbarhet i den svenska hälso- och sjukvården.

Du har nyligen varit medförfattare till flera artiklar inom metabolomik och astma. Ge oss kortfattat de viktigaste höjdpunkterna.

Det senaste året har varit mycket spännande och en produktiv period för vår grupp – artiklarna återspeglar verkligen flera års samlade insatser från många forskare i laboratoriet. Ett av våra stora fynd som publicerades i Nature Medicine undersökte metabolomet i en kohort på >14 000 individer, och fann att långvarig användning av inhalerade kortikosteroider, som är standard för vård vid astma, resulterar i en försämrad binjurebarkfunktion. Dessa fynd ledde till slutsatsen att individer på högre doser av inhalerade steroider bör genomgå rutinmässig screening för binjurefunktion. Ett relaterat fynd vi gjort, publicerat i European Respiratory Journal, använde metabolomik för att upptäcka att oral kortikosteroidbehandling (OCS) hos astmatiker också resulterade i omfattande metabola störningar; därtill visade det sig att karnitinmetabolismen vara systemiskt nedreglerad hos svårbehandlade astmatiker, oavsett om det använda OCS eller ej. Dessa fynd tyder på att karnitinskiftningar återspeglar en metabolisk brist bland astmatiker som man idag inte tar hänsyn till under nuvarande standardbehandling (med ICS eller OCS), och förändringen i fundamental metabolism tyder på att karnitinmetabolismen utgör ett potentiellt terapeutiskt mål för att förbättra behandlingen av astma. Vi publicerade också ett antal artiklar i American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine med samarbetspartners som använde metabolomik för att identifiera flera metabotyper inom astma, vilket tyder på att det finns distinkta individuella behandlingsbara mekanismer inom astma (så kallade endotyper). Vi fann även en specifik gensignatur för mastcellaktivering (en celltyp inom immunförsvaret) som också möjliggör upptäckt av en svårbehandlad astmafenotyp. Tack vare dessa gemensamma ansträngningar fick jag nyligen en inbjudan att skriva en metodartikel om tillämpningen av metabolomik inom lungmedicin för European Respiratory Journal.

Vad är nästa steg i din forskning?

Brist på stratifierande diagnostik gör att astmabehandlingar ofta ordineras via en trial-and-error-metod. Därmed finns det ett stort behov av att identifiera individuella endotyper innan behandlingen startas. Vi har precis fått ett anslag på 3 miljoner kronor från Hjärt-Lungfonden som vi kommer att använda för att fortsätta vårt arbete med att just definiera de molekylära signalerna som utgör endotyperna för olika former av astma. I nästa steg, kommer vi att använda metabolomik för att klassificera olika grupper av astmatiker utifrån vilken behandling som de kan svara bäst på. Vi arbetar just nu med flera samarbetspartners som har utfört interventionsstudier med olika biologiska läkemedel. Däri har vi visat hur metabolomik kan användas för att förutsäga en individs svar på en given behandlingsterapi. Detta tror vi utgör nyckeln till att varje astmapatient kan få rätt behandling vid rätt tidpunkt.

Vi har nyligen grundat Karolinska Institutets nya resursverksamhet för analys av små molekyler med hjälp av masspektrometri (KI-SMMS), belägen i Institutet för miljömedicin (IMM) med stöd från KI och Region Stockholm. Vår vision är att denna nya tillgång kommer att gynna forskningen vid KI genom att göra analys av små molekyler och metabolomik mer lättillgänglig för forskarsamhället på KI campus och i Region Stockholm. Denna etablering sker i samarbete med Waters Corporation, som är strategiskt beläget på KIs campus. Den senaste utvecklingen av KI campus och Region Stockholm är mycket spännande och utgör en stor möjlighet för nya samarbeten. Samtidigt ökar det nyttjande av nya teknologier, som utvecklats vid KI och SciLifeLab, för att göra nya framsteg för en mer individanpassad och kostnadseffektiv vård. Vi tror att metabolomik kommer att vara en viktig pusselbit i den visionen.

Även om den forskning vi utför är påvisat användbar och spännande, så är kommunikationen av våra resultat till olika intressenter, inklusive patienter och beslutsfattare, helt avgörande för att åstadkomma förändrade behandlingsstrategier. I denna egenskap är jag den nuvarande direktören för EU-relationer inom European Respiratory Society, där vi nu arbetar med ledamöter från det europeiska parlamentet för att anta en lagstiftning som är baserad på den bästa vetenskapen. Med syfte att minska och i slutändan förebygga förekomsten av luftvägssjukdomar. Det här är utan tvekan det mest intressanta resultatet av min forskning och definitivt den mest givande.

Senaste publikationer

Metabolomics in pulmonary medicine - extracting the most from your data.
Reinke SN, Chaleckis R, Wheelock CE
Eur Respir J 2022 May;

Metabolomic profiling reveals extensive adrenal suppression due to inhaled corticosteroid therapy in asthma.
Kachroo P, Stewart ID, Kelly RS, Stav M, Mendez K, Dahlin A, Soeteman DI, Chu SH, Huang M, Cote M, Knilhtilä HM, Lee-Sarwar K, McGeachie M, Wang A, Wu AC, Virkud Y, Zhang P, Wareham NJ, Karlson EW, Wheelock CE, Clish C, Weiss ST, Langenberg C, Lasky-Su JA
Nat Med 2022 04;28(4):814-822

Urinary metabotype of severe asthma evidences decreased carnitine metabolism independent of oral corticosteroid treatment in the U-BIOPRED study.
Reinke SN, Naz S, Chaleckis R, Gallart-Ayala H, Kolmert J, Kermani NZ, Tiotiu A, Broadhurst DI, Lundqvist A, Olsson H, Ström M, Wheelock ÅM, Gómez C, Ericsson M, Sousa AR, Riley JH, Bates S, Scholfield J, Loza M, Baribaud F, Bakke PS, Caruso M, Chanez P, Fowler SJ, Geiser T, Howarth P, Horváth I, Krug N, Montuschi P, Behndig A, Singer F, Musial J, Shaw DE, Dahlén B, Hu S, Lasky-Su J, Sterk PJ, Chung KF, Djukanovic R, Dahlén SE, Adcock IM, Wheelock CE
Eur Respir J 2021 Nov;

Association of Differential Mast Cell Activation with Granulocytic Inflammation in Severe Asthma.
Tiotiu A, Badi Y, Kermani NZ, Sanak M, Kolmert J, Wheelock CE, Hansbro PM, Dahlén SE, Sterk PJ, Djukanovic R, Guo Y, Mumby S, Adcock IM, Chung KF,
Am J Respir Crit Care Med 2022 02;205(4):397-411

Metabo-Endotypes of Asthma Reveal Differences in Lung Function: Discovery and Validation in Two TOPMed Cohorts.
Kelly RS, Mendez KM, Huang M, Hobbs BD, Clish CB, Gerszten R, Cho MH, Wheelock CE, McGeachie MJ, Chu SH, Celedón JC, Weiss ST, Lasky-Su J
Am J Respir Crit Care Med 2022 02;205(3):288-299