Oxysteroler leder tarmens immunceller och är inblandade i inflammatorisk tarmsjukdom

Nedbrytningsprodukter av kolesterol får särskilda immunceller i tjocktarmen att röra på sig vilket ligger bakom bildandet av immunsystemets viktiga lymfoida vävnad i tarmen, visar forskare vid Karolinska Institutet. Studien som publiceras i tidskriften Immunity, banar väg för en ny möjlig behandlingsform för patienter med inflammatorisk tarmsjukdom.

Inflammatorisk tarmsjukdom är en vanlig och allvarlig sjukdom som saknar botemedel. Normalt samlas tarmens immunceller och kommunicerar med varandra i den lymfoida vävnaden. Men för den som har en autoimmun inflammatorisk tarmsjukdom, som till exempel ulcerös kolit, kan den lymfoida vävnaden reagera mot kroppens egna celler och orsaka kronisk inflammation.

Tidigare har det varit okänt vilka signaler som kontrollerar bildningen av den lymfoida vävnaden i tjocktarmen. Men nu har forskare vid Karolinska Institutet upptäckt att det är nedbrytningsprodukter av kolesterol, så kallade oxysteroler, som får de särskilda immuncellerna i tjocktarmen, som kallas medfödda lymfoida celler (ILC) att bilda lymfoid vävnad både vid hälsa och vid sjukdom.

Relevant för människor med ulcerös kolit

– Vi har upptäckt att ILC använder ett ytprotein som kallas GPR183 för att känna av oxysterolerna så att ILC lockas till specifika ställen i tjocktarmen där lymfoid vävnad kan bildas, säger Tim Willinger, forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, som har lett studien.

– Våra upptäckter är relevanta för människor eftersom inflammatorisk lymfoid vävnad bidrar till vävnadsskador vid inflammatorisk tarmsjukdom. Vi upptäckte att patienter med den inflammatoriska tarmsjukdomen ulcerös kolit hade en högre nivå av oxysterolproducerande enzymer jämfört med en frisk kontrollgrupp. Resultatet tyder på att oxysterol och GPR183 är involverade vid ulcerös kolit, säger han.

Ett sätt att behandla inflammatorisk tarmsjukdom skulle därför kunna vara att försöka hämma GPR183 eller oxysterolproduktionen.

– Den här möjligheten till behandling är attraktiv eftersom GPR183 tillhör en grupp molekyler som är utmärkta mål för läkemedelsbehandling, säger Tim Willinger.

Studien har finansierats av bland annat ”Junior Investigator Research Grant” från Centrum för Innovativ Medicin (CIMED) vid Karolinska Institutet/Stockholms läns landsting.

Publikation

”Oxysterol sensing through the receptor GPR183 promotes the lymphoid tissue-inducing function of innate lymphoid cells and colonic inflammation”
Johanna Emgård, Hana Kammoun, Bethania García-Cassani, Julie Chesné, Sara M. Parigi, Jean-Marie Jacob, Hung-Wei Cheng, Elza Evren, Srustidhar Das, Paulo Czarnewski, Natalie Sleiers, Felipe Melo-Gonzalez, Egle Kvedaraite, Mattias Svensson, Elke Scandella, Matthew R. Hepworth, Samuel Huber, Burkhard Ludewig, Lucie Peduto, Eduardo J. Villablanca, Henrique Veiga-Fernandes, João P. Pereira, Richard A. Flavell, Tim Willinger
Immunity, online 16 januari 2018