Nya rön kring hur blodkärl bildas och missbildas

Vid sjukdomar som cancer, diabetes, reumatism och stroke uppstår störningar i kroppens blodkärl, något som både förvärrar sjukdomen och försvårar behandlingen. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet dels hur kärlen normalt kan anpassa sin storlek för att skapa ett fungerande cirkulationssystem men också hur kärlmissbildningar kan uppstå i sjukdom. I studien, som publiceras i Nature Cell Biology, lyckas forskarna behandla kärlmissbildning hos möss, en upptäckt som kan få betydelse för flera kärlrelaterade sjukdomar.

En frisk kropp har en perfekt balans av artärer, kapillärer och vener, så att blodet kan nå varje liten cell i kroppen. Det är de så kallade endotelcellerna, som normalt klär insidan av alla kärl, som ansvarar för att bygga nya blodkärl. Endotelcellerna organiserar sig till rör och mognar, tillsammans med andra celler, till artärer, kapillärer eller vener och bildar kroppens ”kärlträd”.

Under hela livet måste kroppens kärlträd anpassa sitt grenverk för att möta vävnadens föränderliga behov, till exempel när vi växer, bygger muskler eller läker sår. Men vid en mängd sjukdomar påverkas endotelcellerna så att kärlträdet hamnar i obalans vilket förvärrar sjukdomen, ofta med blödningar som konsekvens. Vid cancer vet man till exempel att kärlen läcker och att det uppstår direkta kopplingar mellan artärer och vener, vilket gör att läkemedel har svårt att nå tumören.

Proteinet fungerar som sensor

För att förstå hur artärer, vener och kapillärer skapas – och hur detta kan gå fel i sjukdom – studerade forskarna normal kärlbildning men också den ärftliga sjukdomen Osler-Weber-Rendu (HHT) som karakteriseras av kärlmissbildningar och upprepade blödningar med ökad risk för stroke. Genom att slå på och slå av signaler i endotelcellerna i genmanipulerade möss kunde forskarna i den nu aktuella studien beskriva hur proteinet Endoglin styr kärlens bildning och missbildning. De kunde se hur proteinet fungerar som en sensor, som känner av blodflödets riktning och talar om för endotelcellerna hur de ska omorganisera sig för att skapa vener, kapillärer eller artärer utifrån kroppens behov. Celler som saknade proteinet visade sig ha nedsatt förmåga att bilda artärer.

Forskarna kunde även reducera kärlmissbildningen hos de genmanipulerade mössen.

Ärftliga kärlmissbildningar kan behandlas

– Våra fynd bidrar till förståelsen kring fundamentala biologiska processer som delvis förklarar hur kärlträdet skapas men även hur kärlmissbildningar kan uppstå. Läkemedel med liknande verkan som ett av de vi testat används idag för att behandla patienter med ärftliga kärlmissbildningar men utvärderas fortfarande. Nu har vi ytterligare en kandidat och har fått en mer nyanserad bild av hur det fungerar. Detta öppnar för nya möjligheter att kontrollera kärlens bildning, missbildning och därmed deras funktion. Kunskapen kan på längre sikt leda till förbättrad behandling av en mängd sjukdomar, säger Lars Jakobsson, forskarassistent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet.

Forskarna har även bidragit till en parallell studie som publiceras i samma nummer av Nature Cell Biology. Här visar de att Endoglin påverkar endotelcellernas förmåga att anpassa sin storlek efter blodets flöde, något som i sin tur påverkar kärlens dimension.

Studierna har finansierats av bland andra William K. Bowes, Jr. Foundation, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Karolinska Institutet, Jeanssons Stiftelser och Magnus Bergvalls Stiftelse.

Publikationer

Endoglin prevents vascular malformation by regulating flow-induced cell migration and specification through VEGFR2 signalling, Yi Jin, LarsMuhl,Mikhail Burmakin, YixinWang, Anne-Claire Duchez, Christer Betsholtz, Helen M. Arthur, Lars Jakobsson, Nature Cell Biology, online 22 maj 2017

Endoglin controls blood vessel diameter through endothelial cell shape changes in response to haemodynamic cues, Wade W. Sugden, RobertMeissner, Tinri Aegerter-Wilmsen, Roman Tsaryk, Elvin V. Leonard, Jeroen Bussmann, Mailin J. Hamm, Wiebke Herzog, Yi Jin, Lars Jakobsson, Cornelia Denz, Arndt F. Siekmann. Nature Cell Biology, online 22 maj 2017