Ny strategi för att bevara insulinproducerande celler vid diabetes
Höga blodsockervärden kan orsaka en rad olika komplikationer vid typ 1- och typ 2-diabetes. Nu har forskare vid Karolinska Institutet identifierat en ny läkemedelssubstans som bevarar aktiviteten hos insulinproducerande betaceller och förhindrar högt blodsocker i möss. Studien publiceras i tidskriften Science Translational Medicine.
Flera olika blodsockersänkande läkemedel används för närvarande vid behandling av diabetes, men inget av dem kan stoppa sjukdomsförloppet. Att upprätthålla funktionen hos de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln är avgörande för att förhindra utvecklingen av typ 1- och typ 2-diabetes.
– Vid diabetes utmanas betacellerna att producera stora mängder insulin och vår studie visar att detta leder till syrebrist. Då ökar nivåerna av proteinet HIF-1a, vilket i sin tur minskar betacellernas aktivitet. Genom att behandla diabetiska möss med HIF-1a-hämmaren PX-478 lyckades vi sänka deras blodsockervärden, säger studiens försteförfattare Erwin Ilegems, forskare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.
Har testats i människa tidigare
HIF-1a (hypoxia-inducible factor-1a) reglerar kroppens svar på syrebrist (hypoxi). Upptäckten av HIF-1a belönades med Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2019 och detta protein har visat sig vara involverat i många olika sjukdomar. HIF-1a-hämmaren PX-478 utvecklades från början som cancerläkemedel och har visat sig tolereras väl i kliniska fas I-studier på patienter.
I samarbete med professor Jorge Ruas forskargrupp vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet kunde forskarna visa att den antidiabetiska effekten av PX-478 främst berodde på förbättrad aktivitet hos betacellerna i bukspottkörteln.
Eftersom det är väl etablerat att insulinproduktionen minskar vid diabetes, har tidigare behandlingsstrategier mest fokuserat på att förbättra betacellernas insulinproduktion. Detta tillvägagångssätt har dock inte varit så framgångsrikt som man hoppats.
– Nuvarande behandlingar som riktar sig mot betaceller har bara en tillfällig positiv effekt på insulinutsöndringen. På lång sikt leder dessa läkemedel till utmattning av betacellerna, säger studiens sisteförfattare Per-Olof Berggren, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.
Långtidsbehandling av diabetes
Till skillnad från andra behandlingar förbättrar PX-478 aktiviteten hos betacellerna utan att förstärka insulinutsöndringen. Forskarna tror därför att den kan förhindra att betacellerna tröttas ut och därmed vara mer effektiv vid långtidsbehandling av diabetes.
– Vi planerar nu att gå vidare och undersöka om våra resultat kan överföras till människa med förhoppning om att kunna ta substansen vidare till kliniska prövningar. Till att börja med kommer vi undersöka effekten av PX-478 på mänskliga betaceller genom att använda oss av ”humaniserade” diabetiska möss, säger Teresa Pereira, forskare vid institutionen för medicinsk cellbiologi, Uppsala universitet (tidigare verksam vid Karolinska Institutet) som är delad sisteförfattare till studien.
Forskningen finansierades av Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden, Svenska Diabetesförbundet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Diabetes Research and Wellness Foundation, Jonas & Christina af Jochnicks stiftelse, Familjen Erling-Perssons stiftelse, Berth von Kantzows stiftelse, Försäkringsbolaget Skandia, Europeiska forskningsrådet (ERC), EU:s sjunde ramprogram och European Diabetes Research Programme in Cellular Plasticity Underlying the Pathophysiology of Type 2 Diabetes. Teresa Pereira har lämnat in en patentansökan avseende diabetesbehandling och medförfattaren Burcak Yesildag är anställd på InSphero AG. Övriga författare uppger att det inte finns några potentiella intressekonflikter.
Publikation
”HIF-1alpha inhibitor PX-478 preserves pancreatic b cell function in diabetes”. Erwin Ilegems, Galyna Bryzgalova, Jorge Correia, Burcak Yesildag, Edurne Berra, Jorge L. Ruas, Teresa S. Pereira, Per-Olof Berggren. Science Translational Medicine, online 30 mars 2022, doi: 10.1126/scitranslmed.aba9112.