Genombrott i förståelsen av könskromosomernas genreglering
Forskare vid Karolinska Institutet har upptäckt hur våra celler lyckas hålla könskromosomernas genuttryck i balans med övriga delar av arvsmassan. Upptäckten innebär en molekylär förståelse av vissa typer av tidiga missfall och har konsekvenser för regenerativ medicin och stamcells-terapi. Resultaten publicerades i Nature Structural and Molecular Biology.
Generna i vår arvsmassa är fördelade över 23 större enheter av DNA som kallas kromosomer och finns i cellkärnan. Könskromosomerna, X och Y, avgör det biologiska könet och skiljer sig från alla andra kromosomer på så vis att det bara finns en aktiv kopia av dem i varje cell, till skillnad mot övriga kromosomer som finns i två – en som ärvts från mamman och en från pappan. Det här medför en obalans i kopieantal (1:2) mellan gener på könskromosomerna och gener på de andra kromosomerna. Forskare vid Karolinska Institutet har nu upptäckt hur våra celler lyckas med att dubblera genaktiviteten hos X-kromosomen för att uppnå en balanserad nivå av genprodukter.
Med hjälp av ny teknik studerade forskarna dynamiken i genuttryck för X-kromosomen och andra kromosomer i embryonala och mogna celler. Genuttrycket i våra celler sker i ”pulser” av genaktivitet över tid, och man upptäckte att X-kromosomen håller en snabbare takt i pulseringen.
En snabbare rytm
- Våra celler löser X-kromosomens dosproblematik genom att hålla en högre frekvens av genpulsation än alla andra kromosomer, säger Björn Reinius, gruppledare på institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, som ledde studien. Forskarna studerar nu de speciella DNA-element, så kallade ’förstärkare’, som driver den förhöjda pulsationen av X och hoppas snart kunna kontrollera dessa element.
Kvinnors celler bär på två X-kromosomkopior (XX-karyotyp) som ärvts från vardera föräldern, men det är sedan tidigare välkänt att en slumpmässigt vald X-kopia hålls avstängd i varje cell. Fenomenet kallas ’X-kromosom-inaktivering’ och är medicinskt viktigt eftersom det förklarar varför effekten av genetiska sjukdomar kan uppträda likt ett lapptäcke av normala och defekta celler i kvinnors kropp. Forskarna studerade kvinnliga embryonala celler och upptäckte att den ökade takten i genaktivitet etablerades på den aktiva X-kopian samtidigt som den andra kopian inaktiverades. I celler från män (som har XY-karyotyp) var istället rytmen av genpulsation konstant på en hög nivå oavsett celltyp – även i tidiga embryonala celler.
- När doskompensationen av X-kromosomen misslyckas i kvinnliga embryon resulterar det i tidigt missfall. Med den nya kunskapen om X-kromsomens reglering förstår vi på en molekylär nivå hur gen-nätverket i cellerna destabiliseras av en sådan dosobalans, säger Reinius.
De nya upptäckterna innebär ett avgörande genombrott i förståelsen av könskromosomernas gen-reglering, enligt forskarna. Upptäckten av den nya mekanismen är också betydelsefull för stamcells-terapi och regenerativ medicin, eftersom artificiell omprogrammering av celler i labb kan komma att påverka X-kromosomens dosregleringsprogram på olika sätt i kvinnors och mäns celler.
Forskningsprojektet finansierades av anslag från Ragnar Söderbergs stiftelse, Åke Wibergs stiftelse och Vetenskapsrådet.
Publikation
“X-chromosome upregulation is driven by increased burst frequency”, Anton J. M. Larsson, Christos Coucoravas, Rickard Sandberg and Björn Reinius, Nature Structural and Molecular Biology, 3 oktober, 2019 DOI: 10.1038/s41594-019-0306-y