Första sjukdomen orsakad av defekt myoglobin upptäckt

Forskare vid Karolinska Institutet har upptäckt den bakomliggande orsaken till en ärftlig muskelsjukdom som beskrevs för första gången på 80-talet i en svensk familj. Studien, som publiceras i Nature Communications, visar att sjukdomen orsakas av en defekt variant av myoglobin – det protein som transporterar syre i muskelceller.

Sjukdomen SBM (sarcoplasmic body myopathy) är en dominant nedärvd muskelsjukdom som beskrevs för första gången 1980 i en stor svensk familj och som leder till att muskler långsamt försvagas och förtvinar. Symtomen yttrar sig i vuxenlivet med muskelsvaghet som sprider sig till olika delar av kroppen och till slut orsakar andningssvikt och ibland även hjärtsvikt.

Alla hade samma mutation

Med hjälp av moderna genanalystekniker har forskare vid bland annat Karolinska Institutet funnit den bakomliggande orsaken. I det internationella samarbetsprojektet studerades sex stora obesläktade europeiska familjer, inklusive den första svenska familjen. Forskarna upptäckte då att alla drabbade individer hade samma mutation i genen som kodar för myoglobin och att detta resulterade i en förändrad aminosyra i proteinet.

De två närbesläktade proteinerna myoglobin och hemoglobin transporterar syre i muskelceller respektive röda blodkroppar. De var de första globulära proteinerna som strukturbestämdes genom röntgenkristallografi, något som resulterade i ett Nobelpris i kemi 1962.

– Ärftliga defekter i hemoglobin är mycket välkända orsaker till ärftlig blodbrist, men defekter i muskelns motsvarighet myoglobin har hittills varit okända. Vi har upptäckt den första, säger Martin Engvall, doktorand vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet och delad försteförfattare till den aktuella studien.

Får ny funktion

Förutom att transportera syre är myoglobin inblandat i kontrollen av reaktiva syreradikaler och kväveoxidmetabolism. Det muterade proteinet har förändrad bindning till syre och hem, men exakt hur mutationen i myoglobin orsakar muskelförtvining är inte känt. Men eftersom samma mutation återfanns hos alla familjer beror sjukdomen sannolikt på att proteinet får en ny funktion som är skadlig för muskeln, och inte på att proteinet tappar sin normala funktion.

– Det öppnar upp för utveckling av nya behandlingar som stänger av uttrycket av den skadade genen, med hjälp av till exempel antisense-teknologi, något som nyligen visats vara framgångsrikt för andra ovanliga ärftliga sjukdomar, säger Anna Wedell, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet och delad sisteförfattare.

Forskningen genomfördes i samarbete med SciLifeLab i Sverige samt kollegor i Perth, Australien och Barcelona, ​​Spanien. Den svenska delen av projektet finansierades av Vetenskapsrådet, Stockholms läns landsting, Hjärnfonden och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Publikation

“Myoglobinopathy is an adult-onset autosomal dominant myopathy with characteristic sarcoplasmic inclusions”
Montse Olivé, Martin Engvall, Gianina Ravenscroft, Macarena Cabrera-Serrano, Hong Jiao, Carlo Augusto Bortolotti, Marcello Pignataro, Matteo Lambrughi, Haibo Jiang, Alistair R. R. Forrest, Núria Benseny-Cases, Stefan Hofbauer, Christian Obinger, Gianantonio Battistuzzi, Marzia Bellei, Marco Borsari, Giulia Di Rocco, Josep Cladera, Kristina Lagerstedt-Robinson, Fengqing Xiang, Anna Wredenberg, Francesc Miralles, Juan José Baiges, Edoardo Malfatti, Norma B Romero, Nathalie Streichenberger, Christophe Vial, Kristl G Claeys, Chiara SM Straathof, An Goris, Christoph Freyer, Martin Lammens, Guillaume Bassez, Juha Kere, Paula Clemente, Thomas Sejersen, Bjarne Udd, Noemí Vidal, Isidre Ferrer, Lars Edström, Anna Wedell, Nigel G Laing
Nature Communications, online 27 mars 2019, doi: 10.1038/s41467-019-09111-2