Forskare presenterar en helt ny princip för hur kväveoxid signalerar i blodkärl
Den enkla molekylen kvävemonoxid är ett viktigt signalämne som bland annat bidrar till att vidga kroppens blodkärl och därmed påverkar blodtrycket. Men exakt hur signaleringen går till har länge varit oklart. Nu presenterar forskare vid Karolinska Institutet en helt ny princip som utmanar den Nobelprisbelönade hypotesen att ämnet signalerar i gasform. Fynden presenteras i tidskriften Nature Chemical Biology.
Att den lilla molekylen kväveoxid eller kvävemonoxid (NO) fungerar som ett signalämne i flera viktiga processer i kroppen har varit känt länge. Upptäckten av ämnets betydelse ledde till exempel till Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 1998.
En av dess funktioner är att initiera en signaleringskaskad som gör att de glatta musklerna i blodkärlen slappnar av och vidgar kärlen, och därmed sänker blodtrycket. Det är också anledningen till att nitroglycerin, som avger NO, länge varit ett vanligt medel mot kärlkramp.
Men de nya resultat som nu presenteras pekar överraskande mot att det inte är NO-molekylen i sig som är den aktiva parten i det kemiska samspelet.
Möjligt paradigmskifte
– Det är lite kontroversiellt, det är faktiskt lite av ett paradigmskifte inom forskningsområdet, säger professor Jon Lundberg, som tillsammans med Andrei Kleschyov och Mattias Carlström, alla forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi på Karolinska Institutet, är huvudförfattare till artikeln.
Kvävemonoxiden bildas i endotelet, den vävnad som täcker blodkärlens inre väggar. I närmare 40 år har hypotesen varit att den sedan diffunderar som en gas, alltså breder ut sig slumpartat, tills den träffar på enzymet guanylylcyklas i kärlens muskulatur och resultatet blir att kärlen vidgas. Det är en resa över ett avstånd som är mindre än en millimeter, men en lång väg för en molekyl.
– Det är svårt att tro att det kan fungera, eftersom NO-molekylen är så reaktiv och flyktig att den borde ha svårt att överleva den resan, säger Jon Lundberg.
Det har också visat sig svårt att påvisa något fritt NO i cellerna. Så hur signaleringen egentligen går till har varit ett mysterium.
Funnit en ny signalsubstans
KI-forskarna har prövat hypotesen att kvävemonoxiden förenar sig med en så kallad hemgrupp, ett komplex innehållande en järnatom och som bland annat finns i hemoglobin, och som också finns fritt tillgängligt i endotelets celler. Tillsammans bildar de då en ny och betydligt stabilare förening – NO-ferroheme. Denna hypotes formulerades 2017 av Andrei Kleschyov, som är korresponderande författare till den nya artikeln.
KI-forskarna har visat att NO-ferroheme ger en tydlig vidgning av blodkärlen hos både mus och råtta. Och i kontrollexperiment kan man se att NO-ferroheme direkt aktiverar enzymet guanylylcyklas och alltså fungerar som en signalsubstans i signalkaskaden.
– Det viktiga nu blir att etablera att det kroppsegna NO-ferrohemet som bildas i endotelets celler verkligen är en sann signalsubstans och att fastställa exakt hur det bildas i kroppen, säger Jon Lundberg.
Resultaten kan ge en bättre förståelse för hur det här kemiska samspelet fungerar i detalj, och kan i förlängningen möjligen öppna för nya och förbättrade behandlingar av hjärt-kärlsjukdom.
Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Hjärt-Lungfonden, Novo Nordisk, EFSD/Lilly European Diabetes Research Programme, Ekhagastiftelsen och Karolinska Institutet. Andrei Kleschyov är uppfinnare till ett patent som berör NO-hem. Jon Lundberg och medförfattaren Eddie Weitzberg står som meduppfinnare på en patentansökan som berör terapeutisk användning av oorganiskt nitrat. Inga andra intressekonflikter finns rapporterade.
Publikation
“NO-ferroheme is a signaling entity in the vasculature”, Andrei L. Kleschyov, Zhengbing Zhuge, Tomas A. Schiffer, Drielle D. Guimarães, Gensheng Zhang, Marcelo F. Montenegro, Angela Tesse, Eddie Weitzberg, Mattias Carlström, Jon O. Lundberg. Nature Chemical Biology, online 14 september 2023, doi: 10.1038/s41589-023-01411-5.