Förändringar i epigenomet bidrar till fetma-associerad diabetes
Även om fetma är en riskfaktor för att utveckla typ 2-diabetes är det inte alla personer med fetma som får sjukdomen. I en ny studie, publicerad i tidskriften Nature Medicine, har forskare från Karolinska Institutet och Institute of Health and Medical Research (INSERM) i Frankrike identifierat epigenetiska förändringar som är kopplade till inflammation och typ 2-diabetes.
Fynden kan hjälpa till att förklara hur förändringar i epigenomet under utvecklingen av fetma kan utlösa insulinresistens och diabetes. Risken att utveckla insulinresistens och typ 2-diabetes skiljer sig åt mellan olika individer med fetma. Forskare tror att skillnader i epigenomet kan vara en viktig faktor bakom den här skillnaden. Epigenetiska förändringar ökar eller minskar genuttrycket genom att koppla olika kemiska flaggor till DNA och till de histonproteiner som tillsammans med DNA bildar kromatin. Epigenetiska modifieringar är, i motsats till själva generna, dynamiska och kan förändras under påverkan av mikromiljön och näringsstatus.
Avslöjar nyckelroll
Forskarteamet, som letts av Eckardt Treuter och Nicolas Venteclef, intresserade sig för ett så kallat co-repressorkomplex som kan modifiera kromatinet. Komplexet i fråga innehåller GPS2 (G-protein pathway suppressor 2). Studien avslöjar en nyckelroll för GPS2-komplexet i regleringen av epigenomet i makrofager. Makrofager har en central roll i immunförsvaret, men är också inblandade i den låggradiga inflammation som kan kopplas till ämnesomsättningssjukdomar, så kallade metabola sjukdomar, dit fetma och typ 2-diabetes räknas.
Forskargruppen vid INSERM hade tidigare upptäckt att nivåerna av GPS2 var lägre i fettväven hos personer med fetma och diabetes jämfört med personer utan diabetes. Det visade sig att dessa fetma-associerade förändringar är evolutionärt bevarade mellan människor och möss.
Högt fettinnehåll
Forskargruppen vid Karolinska Institutet hade tagit fram möss som saknar GPS2 i makrofager. När dessa genetiskt modifierade möss matades med en diet med högt fettinnehåll blev de inte mer feta än vanliga möss. Däremot fick de snabbare insulinresistens, inflammation i fettväven och fettlever. Dessa egenskaper hos mössen är jämförbara med situationen i människa och skillnaden mellan ”metabolt friska” jämfört med personer med ohälsosam fetma, menar forskarna.
– Fynden pekar på ett, möjligen reversibelt, orsakssamband mellan förändringar i uttryck och funktion av komplexet, omfattningen av inflammation i fettvävnaden och systemisk insulinresistens i riktning mot typ 2-diabetes, säger Nicolas Venteclef vid the Cordeliers Research Centre, INSERM, i Paris.
– Studien belyser värdet av att kombinera studier i mus och människa för att identifiera molekylära mekanismer som ligger bakom sjukdomar. Framför allt musexperimenten ger tydliga bevis för att förändringar i epigenomet som har sitt ursprung i antingen makrofager eller fettceller kan vara orsaken till, och inte bara en följd av, komplikationer vid fetma som leder till diabetes, säger Eckardt Treuter vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutets Campus Huddinge.
Forskarna tror att dessa förändringar kan vara en del av ett 'epigenomiskt minne' som kan påskynda ett inflammatoriskt svar under metabolisk stress vid fetma och diabetes.
Forskningen har finansierats med stöd av bland andra Vetenskapsrådet, the French National Agency of Research, Cancerfonden, the French Foundation for Medical Research, Novo Nordisk Fonden, Diabetesfonden, tidigare Centrum för Biovetenskaper och Karolinska Institutet.
Publikation
Loss of the corepressor GPS2 sensitizes macrophage activation upon metabolic stress induced by obesity and type 2 diabetes
Rongrong Fan, Amine Toubal, Saioa Goñi, Karima Drareni, Zhiqiang Huang, Fawaz Alzaid, Raphaelle Ballaire, Patricia Ancel, Ning Liang, Anastasios Damdimopoulos, Isabelle Hainault, Antoine Soprani, Judith Aron-Wisnewsky, Fabienne Foufelle, Toby Lawrence, Jean-Francois Gautier, Nicolas Venteclef and Eckardt Treuter.
Nature Medicine, online 6 juni 2016, doi: 10.1038/nm.4114.