Enzym i leverceller kan bidra till könsskillnader i åderförkalkning
Ett enzym i levern skulle delvis kunna förklara könsskillnader i kroppens hantering av kolesterol och risken att drabbas av åderförkalkning. Det visar en ny studie från Karolinska Institutet som publicerats i Nature Communications och som bygger på försök i möss och mänskliga leverceller.
Studien undersöker hur enzymet KDM6A påverkar leverns reglering av kolesterol. Genen som kodar för detta enzym finns på X‑kromosomen och uttrycks därför i högre nivåer hos kvinnor. Genom att kombinera experiment i mänskliga leverceller och i genetiskt modifierade möss visar forskarna att KDM6A behövs för att hålla igång viktiga gener som styr omsättningen av lipoproteiner, alltså de partiklar som transporterar kolesterol i blodet.
Motverkar bildning av skadliga blodfetter
När KDM6A slogs ut specifikt i levern hos honmöss förändrades deras blodfetter tydligt, samtidigt som kolesterol ansamlades i levern och nivåerna av konjugerade gallsyror steg kraftigt. Hos hanmöss sågs däremot inga större förändringar. Honmössen utvecklade också mer omfattande åderförkalkning när de utsattes för en kost rik på fett och kolesterol.
– De könsskillnader i cellmetabolismen som orsakas av viktiga enzymer i könskromosomerna förbises i stor utsträckning, säger Rongrong Fan, gruppledare vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet.
- Våra resultat visar att KDM6A har en särskilt viktig roll i kolesterolmetabolismen i leverceller hos honor men inte hos hanar, där enzymet hjälper till att aktivera gener som motverkar bildningen av skadliga blodfetter.
Kolesterolomsättningen skiljer sig mellan könen
För att förstå mekanismen kartlade forskarna vilka proteiner som samarbetar med KDM6A. De fann att enzymet behöver binda till transkriptionsfaktorn HNF4A för att kunna aktivera gener som styr lipoproteiner. Detta påverkar i sin tur hur en annan faktor, CREBH, fäster vid DNA och startar genernas aktivitet.
– Tillsammans visar våra data att ett helt nätverk av proteiner i levern kontrollerar kolesterolomsättningen på ett sätt som skiljer sig mellan könen, säger Lin Chen, försteförfattare och doktorand vid institutionen för medicin i Huddinge vid Karolinska Institutet.
Studien genomfördes i samarbete mellan forskargrupper vid Karolinska Institutet, Science for Life Laboratory, Nanjing University, INSERM samt flera andra internationella partners. Arbetet finansierades bland annat av Vetenskapsrådet, EFSD Novo Nordisk och Karolinska Institutets interna forskningsprogram (KID och SRP diabetes). Forskarna rapporterar inga intressekonflikter.
Publikation
"Sex-specific KDM6A-HNF4A-CREBH network controls lipoprotein cholesterol metabolism and atherosclerosis via epigenetic reprograming of hepatocytes" Lin Chen, Zhanfang Kang, Jennifer Härdfeldt, Ziyi Li, Matteo Pedrelli, Qi Li, Ruining Lyu, Philipp Valina Allo, Taras Sych, Xiangru Zheng, Peibin Lin, Jianwen Zeng, Zhiqiang Huang, Oihane Garcia-Irigoyen, Sviatlana Sukhanava, Paolo Parini, Amélie Bonnefond, Erdinc Sezgin, Bo Angelin, Eckardt Treuter & Rongrong Fan, Nature Communication, online 23 mars 2026, doi: 10.1038/s41467-026-70846-w.