Arvsmassa från 240 däggdjur förklarar sjukdomsrisker hos människor
Hur kommer det sig att vissa däggdjur har skarpt luktsinne och att det finns arter som går i ide om vintern? Vilka genetiska mutationer ger ökad risk för sjukdom? I ett omfattande internationellt forskningsprojekt där forskare vid Karolinska Institutet deltagit, har arvsmassan hos 240 olika däggdjur kartlagts och analyserats. Resultaten av studien, som nu publiceras i 11 artiklar i tidskriften Science, ger insikt i vilka regioner i arvsmassan som är avgörande för olika funktioner hos däggdjur.
Studierna visar hur arvsmassan hos både människan och andra däggdjur har utvecklats under evolutionen, vilka mutationer som har lett till olika egenskaper hos olika arter och vilka mutationer som kan orsaka sjukdom.
I ett pressmeddelande från Uppsala Universitet beskrivs detta stora internationella projekt som letts i samarbete mellan Uppsala universitet och Broad Institute. Tillsammans har över 30 forskargrupper, bland annat vid Karolinska Institutet, kartlagt och analyserat arvsmassan hos 240 däggdjur. Resultaten publiceras nu i 11 artiklar i tidskriften Science och visar hur människans och andra däggdjurs arvsmassa har utvecklats under evolutionen.
Människans arvsmassa innehåller ungefär 20 000 gener som fungerar som en kod för att tillverka kroppens proteiner. Arvsmassan innehåller även instruktioner om var, när och hur mycket av proteinerna som ska produceras. Den här delen av arvsmassan, som kallas reglerande element, är mycket svårare att analysera än de delar som ger upphov till proteiner. Men genom att studera ett stort antal däggdjurs arvsmassor förbättras förutsättningarna.
Den gemensamma hypotesen för forskarna bakom den omfattande publiceringen i Science är att om en position i arvsmassan bevarats under 100 miljoner år av evolution är det sannolikt att den fyller en funktion hos alla däggdjur. För första gången har det varit möjligt att testa denna hypotes i stor skala. Genom att detaljerat kartlägga arvsmassorna från 240 däggdjur och systematiskt jämföra dem har forskarna fått information om vilka regioner i arvsmassan som är reglerande element och är viktiga för korrekt funktion av arvsmassan. Mutationer i dessa element kan vara betydelsefulla för uppkomst av sjukdomar och skillnader mellan olika däggdjursarter.
Forskarna har hittat mer än 3 miljoner betydelsefulla reglerande element i människans arvsmassa, av vilka ungefär hälften tidigare var okända. De uppskattade också att minst 10 procent av arvsmassan har någon form av funktion, vilket är mycket mer än de cirka en procent som kodar för proteiner.
De 240 olika däggdjuren som inkluderades i studien har olika egenskaper, till exempel skillnader i luktsinnets känslighet eller hjärnans storlek. Forskarna kunde hitta regioner i arvsmassan som ligger bakom skillnader i denna typ av egenskaper och på detta sätt få en bild av vilka mutationer som styrt utvecklingen av specifika egenskaper hos olika däggdjur.
Ökad förståelse för hur sjukdomar uppstår
För att förstå vilka mutationer som leder till sjukdom jämförs arvsmassan hos friska och sjuka människor. I tidigare studier har tusentals genetiska varianter som ger ökad risk för olika sjukdomar identifierats. Man får då en bild av vilken region i arvsmassan som kan vara viktig, men man kan inte veta exakt vilken mutation som är orsaken till sjukdomen.
–Genom att jämföra arvsmassan hos ett stort antal däggdjur har vi kunnat identifiera de delar av den mänskliga arvsmassan som har bevarats allra mest under evolutionen och därför troligen har en funktion. Den informationen ger ökade möjligheter att identifiera genetiska varianter som ger ökad risk för olika sjukdomar, säger professor Patrick Sullivan, från Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet och Department of Genetics and Psychiatry vid University of North Carolina at Chapel Hill, som är delad förstaförfattare på den artikel som fokuserar på hur projektets data kan bidra till ökad kunskap om sjukdomar.
–Via våra nya data om evolutionärt konserverade genetiska positioner så identifierade vi exempelvis nya gener som kan vara involverade i utvecklingen av vissa hjärntumörer hos barn och även genetiska riskvarianter för schizofreni, fortsätter Patrick Sullivan.
Forskningen har finansierats av National Institutes of Health (USA), Vetenskapsrådet (Sverige), Knut och Alice Wallenbergs stiftelse (Sverige) och National Science Foundation (USA).
Utvalda publikationer
Leveraging base-pair mammalian constraint to understand genetic variation and human disease.
Sullivan PF, Meadows JRS, Gazal S, Phan BN, Li X, Genereux DP, Dong MX, Bianchi M, Andrews G, Sakthikumar S, Nordin J, Roy A, Christmas MJ, Marinescu VD, Wang C, Wallerman O, Xue J, Yao S, Sun Q, Szatkiewicz J, Wen J, Huckins LM, Lawler A, Keough KC, Zheng Z, Zeng J, Wray NR, Li Y, Johnson J, Chen J, , Paten B, Reilly SK, Hughes GM, Weng Z, Pollard KS, Pfenning AR, Forsberg-Nilsson K, Karlsson EK, Lindblad-Toh K, Andrews G, Armstrong JC, Bianchi M, Birren BW, Bredemeyer KR, Breit AM, Christmas MJ, Clawson H, Damas J, Di Palma F, Diekhans M, Dong MX, Eizirik E, Fan K, Fanter C, Foley NM, Forsberg-Nilsson K, Garcia CJ, Gatesy J, Gazal S, Genereux DP, Goodman L, Grimshaw J, Halsey MK, Harris AJ, Hickey G, Hiller M, Hindle AG, Hubley RM, Hughes GM, Johnson J, Juan D, Kaplow IM, Karlsson EK, Keough KC, Kirilenko B, Koepfli KP, Korstian JM, Kowalczyk A, Kozyrev SV, Lawler AJ, Lawless C, Lehmann T, Levesque DL, Lewin HA, Li X, Lind A, Lindblad-Toh K, Mackay-Smith A, Marinescu VD, Marques-Bonet T, Mason VC, Meadows JRS, Meyer WK, Moore JE, Moreira LR, Moreno-Santillan DD, Morrill KM, Muntané G, Murphy WJ, Navarro A, Nweeia M, Ortmann S, Osmanski A, Paten B, Paulat NS, Pfenning AR, Phan BN, Pollard KS, Pratt HE, Ray DA, Reilly SK, Rosen JR, Ruf I, Ryan L, Ryder OA, Sabeti PC, Schäffer DE, Serres A, Shapiro B, Smit AFA, Springer M, Srinivasan C, Steiner C, Storer JM, Sullivan KAM, Sullivan PF, Sundström E, Supple MA, Swofford R, Talbot JE, Teeling E, Turner-Maier J, Valenzuela A, Wagner F, Wallerman O, Wang C, Wang J, Weng Z, Wilder AP, Wirthlin ME, Xue JR, Zhang X
Science 2023 Apr;380(6643):eabn2937
The functional and evolutionary impacts of human-specific deletions in conserved elements.
Xue JR, Mackay-Smith A, Mouri K, Garcia MF, Dong MX, Akers JF, Noble M, Li X, , Lindblad-Toh K, Karlsson EK, Noonan JP, Capellini TD, Brennand KJ, Tewhey R, Sabeti PC, Reilly SK, Andrews G, Armstrong JC, Bianchi M, Birren BW, Bredemeyer KR, Breit AM, Christmas MJ, Clawson H, Damas J, Di Palma F, Diekhans M, Dong MX, Eizirik E, Fan K, Fanter C, Foley NM, Forsberg-Nilsson K, Garcia CJ, Gatesy J, Gazal S, Genereux DP, Goodman L, Grimshaw J, Halsey MK, Harris AJ, Hickey G, Hiller M, Hindle AG, Hubley RM, Hughes GM, Johnson J, Juan D, Kaplow IM, Karlsson EK, Keough KC, Kirilenko B, Koepfli KP, Korstian JM, Kowalczyk A, Kozyrev SV, Lawler AJ, Lawless C, Lehmann T, Levesque DL, Lewin HA, Li X, Lind A, Lindblad-Toh K, Mackay-Smith A, Marinescu VD, Marques-Bonet T, Mason VC, Meadows JRS, Meyer WK, Moore JE, Moreira LR, Moreno-Santillan DD, Morrill KM, Muntané G, Murphy WJ, Navarro A, Nweeia M, Ortmann S, Osmanski A, Paten B, Paulat NS, Pfenning AR, Phan BN, Pollard KS, Pratt HE, Ray DA, Reilly SK, Rosen JR, Ruf I, Ryan L, Ryder OA, Sabeti PC, Schäffer DE, Serres A, Shapiro B, Smit AFA, Springer M, Srinivasan C, Steiner C, Storer JM, Sullivan KAM, Sullivan PF, Sundström E, Supple MA, Swofford R, Talbot JE, Teeling E, Turner-Maier J, Valenzuela A, Wagner F, Wallerman O, Wang C, Wang J, Weng Z, Wilder AP, Wirthlin ME, Xue JR, Zhang X
Science 2023 Apr;380(6643):eabn2253
Evolutionary constraint and innovation across hundreds of placental mammals.
Christmas MJ, Kaplow IM, Genereux DP, Dong MX, Hughes GM, Li X, Sullivan PF, Hindle AG, Andrews G, Armstrong JC, Bianchi M, Breit AM, Diekhans M, Fanter C, Foley NM, Goodman DB, Goodman L, Keough KC, Kirilenko B, Kowalczyk A, Lawless C, Lind AL, Meadows JRS, Moreira LR, Redlich RW, Ryan L, Swofford R, Valenzuela A, Wagner F, Wallerman O, Brown AR, Damas J, Fan K, Gatesy J, Grimshaw J, Johnson J, Kozyrev SV, Lawler AJ, Marinescu VD, Morrill KM, Osmanski A, Paulat NS, Phan BN, Reilly SK, Schäffer DE, Steiner C, Supple MA, Wilder AP, Wirthlin ME, Xue JR, , Birren BW, Gazal S, Hubley RM, Koepfli KP, Marques-Bonet T, Meyer WK, Nweeia M, Sabeti PC, Shapiro B, Smit AFA, Springer MS, Teeling EC, Weng Z, Hiller M, Levesque DL, Lewin HA, Murphy WJ, Navarro A, Paten B, Pollard KS, Ray DA, Ruf I, Ryder OA, Pfenning AR, Lindblad-Toh K, Karlsson EK, Andrews G, Armstrong JC, Bianchi M, Birren BW, Bredemeyer KR, Breit AM, Christmas MJ, Clawson H, Damas J, Di Palma F, Diekhans M, Dong MX, Eizirik E, Fan K, Fanter C, Foley NM, Forsberg-Nilsson K, Garcia CJ, Gatesy J, Gazal S, Genereux DP, Goodman L, Grimshaw J, Halsey MK, Harris AJ, Hickey G, Hiller M, Hindle AG, Hubley RM, Hughes GM, Johnson J, Juan D, Kaplow IM, Karlsson EK, Keough KC, Kirilenko B, Koepfli KP, Korstian JM, Kowalczyk A, Kozyrev SV, Lawler AJ, Lawless C, Lehmann T, Levesque DL, Lewin HA, Li X, Lind A, Lindblad-Toh K, Mackay-Smith A, Marinescu VD, Marques-Bonet T, Mason VC, Meadows JRS, Meyer WK, Moore JE, Moreira LR, Moreno-Santillan DD, Morrill KM, Muntané G, Murphy WJ, Navarro A, Nweeia M, Ortmann S, Osmanski A, Paten B, Paulat NS, Pfenning AR, Phan BN, Pollard KS, Pratt HE, Ray DA, Reilly SK, Rosen JR, Ruf I, Ryan L, Ryder OA, Sabeti PC, Schäffer DE, Serres A, Shapiro B, Smit AFA, Springer M, Srinivasan C, Steiner C, Storer JM, Sullivan KAM, Sullivan PF, Sundström E, Supple MA, Swofford R, Talbot JE, Teeling E, Turner-Maier J, Valenzuela A, Wagner F, Wallerman O, Wang C, Wang J, Weng Z, Wilder AP, Wirthlin ME, Xue JR, Zhang X
Science 2023 Apr;380(6643):eabn3943