VR-anslag till forskare vid institutionen för neurovetenskap
Åtta forskare vid institutionen för neurovetenskap har beviljats projektbidrag från Vetenskapsrådet inom kategorin medicin och hälsa.
Gilad Silberberg
Gilad Silberberg, beviljas 9 000 000 kronor under en femårsperiod för projektet Hjärnkretsar för sensomotoriskt beslutsfattande inom hälsa och sjukdom.
Hur hjärnans kretsar är organiserade för att stödja beslutsfattande är en grundläggande fråga inom neurovetenskap. Beslutsfattande innefattar två huvudsakliga processer, integrering av sensorisk information och utförande av det målinriktade beteendet. Detta projekt syftar till att kartlägga neurala mekanismer för sensorimotoriskt beslutsfattande vid hälsa och sjukdom.
En central hjärnregion som kontrollerar sensomotoriska funktioner är striatum, den ingående strukturen i de basala ganglierna. En av de främsta rollerna för striatum är att välja ut specifika handlingar ur en stor repertoar av möjliga beteenden som sänds från hjärnbarken. Valet av handling är en funktion av samordnad aktivitet hos olika celltyper, som formas av olika neuromodulatoriska system. Avvikande neuronal aktivitet och neuromodulering i striatala kretsar är orsaken till sjukdomar som Parkinsons sjukdom, ADHD, OCD med flera, och påverkar både motoriska och sensoriska funktioner.
Tidigare studier av striatal funktion har fokuserat på enskilda neuromodulatorers roll, vilka ofta studerats separat. Lite är känt om interaktionerna mellan olika neuromodulatorer och deras dynamik över de två striatala hemisfärerna.
– Nya studier i vårt laboratorium har visat ömsesidiga interaktioner mellan dopaminerga och kolinerga system, och bilaterala sensorimotoriska signaler i striatum. Vi vill bygga vidare på dessa resultat och ta reda på de viktigaste neurala och neuromodulatoriska mekanismerna i striatum som stöder sensomotoriskt beslutsfattande hos friska möss och möss med Parkinson, säger Gilad Silberberg.
Jan Mulder
Jan Mulder beviljas 7 200 000 kronor under en fyraårsperiod för projektet Detaljerad molekylärdissektion av den mänskliga hjärnan vid hälsa och sjukdom.
Hjärnan är det mest komplexa organet i människokroppen och är involverad i många viktiga kroppsfunktioner. Den stora variationen av olika funktioner kräver specialiserade proteiner som uttrycks av specialiserade celler och cellulära nätverk som driver vår fysiologi. Det här projektet bygger på tidigare arbete med att kartlägga proteinuttryck och fördelning i människans hjärna och hjärnan hos andra däggdjursarter, vilket sammanfattas i The brain section - Protein profiles of different regions of the brain (Hjärnsektionen - Proteinprofiler för olika regioner i hjärnan). Syftet är att ytterligare öka vår förståelse för hjärnans cellulära och molekylära organisation genom att öka fullständigheten (fler regioner, fler arter), upplösningen (enskilda celler) och analysdjupet (sällsynta proteiner).
Den senaste utvecklingen inom spatial transkriptomik, en metod som det möjligt att mäta genaktivitet i ett vävnadsprov och kartlägga var aktiviteten sker, gör det alltså möjligt att utforska transkript i hela genomet med en subcellulär upplösning. Det går nu att kartlägga proteinuttryck i enskilda celler med känd rumslig lokalisering. Dessa metoder kommer att användas för att undersöka den "friska" och neurodegenerativa hjärnan hos människor med fokus på molekylära signaturer hos enskilda celler, lokala cell-cell-interaktioner och sjukdomsrelaterade förändringar i genuttryck.
En annan kunskapslucka är förståelsen för artskillnader och molekylära egenskaper som är specifika för den mänskliga hjärnan. Denna information är avgörande för att förstå mänsklig sjukdom, modellera och behandla mänsklig sjukdom.
- Målet med däggdjurens RNA-atlas är att ge en helhetsbild av proteinuttrycket i alla viktiga vävnader hos människa, gris, makak, mus, råtta och hund. Sammantaget syftar dessa forskningsinsatser och skapade resurser till att underlätta grundforskning och utveckling av bättre diagnoser och behandlingar av mänskliga sjukdomar, säger Jan Mulder.
Daniela Calvigioni
Daniela Calvigioni beviljas 6 000 000 kronor under en fyraårsperiod för projektet Sexuell dimorfism vid ångeststörningar: Funktionell analys av Esr1 systemet.
Ångest är en viktig global hälsofråga, mycket vanligt förekommande (30 procent bland vuxna världen över) och kännetecknas av betydande försämring av livskvaliteten. Kvinnor löper två gånger högre risk att utveckla ångest jämfört med män, med en ökad känslighet redan från tidig ålder (exempelvis så rapporterade 38 procent av unga flickor i Sverige stress- och ångestkänslor).
För att utveckla effektiva behandlingsstrategier, som för närvarande saknas för en stor del av patienterna, är det viktigt att definiera fysiologi, patofysiologi och kritiska fönster i viktiga hjärnkretsar som formar manifestationen av ångeststörningar.
– Min metod, långsiktiga vision och metodik strävar efter att i slutändan avslöja hur enskilda neuroner kodar stimuli av känslomässig valens i den friska hjärnan in vivo, det vill säga hur hjärnan reagerar på olika känslor när den är i sitt naturliga tillstånd. Jag försöker identifiera och förstå aktivitetslägen och genetiska celltillstånd och hur det, när dessa förändras, kan leda till ångest, berättar Daniela Calvigioni.
Forskarna försöker förstå varför kvinnor är mer benägna att utveckla ångest, och varför tonåren är en kritisk period för detta. Det kan handla om att vissa förändringar i hjärnan sker under denna tid, eller att vissa faktorer i miljön har större inverkan under dessa år.
– Genom att förstå neurobiologin bakom bearbetningen av känslomässiga stimuli i specifika hjärnkretsar och deras maladaptiva övergång till ett patologiskt tillstånd hoppas vi i slutändan kunna utveckla mer effektiva behandlingar för ångest, tillägger Daniela Calvigioni.
Juan Pablo Lopez
Juan Pablo Lopez beviljas 6 000 000 kronor under en fyraårsperiod för projektet Antidepressiva effekter av psykedeliska föreningar: molekylära mekanismer och beteendemässiga språk för behandlingssvar.
Enligt Världshälsoorganisationen lever över 150 miljoner européer med en psykisk sjukdom, men endast en liten del av dem får den vård de behöver. Dessa störningar är vanligare hos kvinnor och förknippas med en ekonomisk börda på 100 miljarder SEK/år, enbart i Sverige.
– Vårt projekt syftar till att förstå det beteendemässiga språket, de molekylära mekanismerna och de cellulära kretsarna som är ansvariga för de snabbverkande effekterna av nya antidepressiva behandlingar. Vi använder både han- och honmöss och erbjuder en omfattande, etologiskt inriktad och holistisk metod för fenotypning av möss, i kombination med toppmoderna molekylära och virusmedierade genmanipulationer, säger Pablo Lopez.
De studier som föreslås i detta projekt är innovativa och har potential att förändra vår förståelse för stressrelaterade psykiatriska störningar och deras behandlingar.
Tibor Harkany
Tibor Harkany beviljas 4 800 000 kronor under en fyraårsperiod för projektet Interaktioner mellan neuron och glia-celler i hypotalamus, och deras roll vid missbruk av psykoaktiva droger.
Missbruk av olagliga substanser och receptbelagda läkemedel är ett växande problem i samhället. Dessa droger kan ha skadliga effekter på hjärnan och kroppen, inklusive påverkan på kognition, matintag, stresskänslighet och reproduktion. Hypotalamus, hjärnans neuroendokrina centrum, spelar en viktig roll i kontrollen av dessa funktioner. Störningar i hypotalamus kan leda till neuropsykiatriska konsekvenser. Hjärnan består inte bara av neuroner, utan också av gliaceller, inklusive astroglia, som skulle kunna påverkas av olagliga droger, men hur och vilken omfattning är än så länge okänt.
Forskning tyder på att astroglia i hypotalamus kan spela en viktig roll i hur droger påverkar hjärnan, eftersom de uttrycker de receptorer och transportörer som olagliga droger binder till. Förändringar i astroglia kan påverka neuronal aktivitet och leda till olika sjukdomar.
– Här kommer vi att undersöka hur två vanligt förekommande droger, amfetamin och cannabinoider, genom att använda gliaceller som 'infarter' till hjärnan, kan påverka hypotalamiska kretslopp och endokrina funktioner. Genom att använda en kombination av experimentell neurobiologi, molekylär genetik, neuropsykofarmakologi och analys av enstaka celler, hoppas vi kunna förstå mer om hur dessa droger påverkar hjärnan, säger Tibor Harkany.
Forskarna undersöker även möjligheten att använda genetiska verktyg för att återställa de egenskaper hos astroglia som kan ha skadats av drogexponering. Detta kan potentiellt leda till nya terapeutiska strategier för att behandla de skadliga effekterna av droganvändning.
Janos Fuzik
Janos Fuzik beviljas 2 400 000 kronor under en treårsperiod för projektet All-optisk dissekering av hypotalamus och periaqueductal-hämmande kretsar av kvinnlig panikstörning.
Människostudier och djurforskning möts för att belysa ventromediala hypotalamus (VMH) roll vid paniksyndrom (PD). VHM är den del av hjärnan som spelar en central roll i att reglera många av kroppens grundläggande funktioner såsom mättnad, till exempel.
En teknik som kallas alloptisk spänningsavbildning har använts för att undersöka hur nervceller kommunicerar med varandra i stora grupper inom periaqueductal (PAG) och anterior hypothalamic (AHN), två viktiga delar av hjärnan som roller i olika funtioner. Bland andra beteenden kontrollerar PAG "frysning", medan AHN driver flykt. Således kontrollerar VMH båda dessa i kamp- eller flyktsystemet. En felaktig anpassning av dessa banor kan bidra till ångestsyndrom.
– Det hjälper oss att förstå hur dessa kommunikationsvägar kan störas vid PD. Vi kombinerar denna teknik med något som kallas Voltage-Seq, vilket ger oss en detaljerad bild av vilka gener som är aktiva i PAG- och AHN-neuroner. Genom att jämföra dessa genuttrycksprofiler kan vi få en bättre förståelse för hur dessa neuroner fungerar och hur de kan påverkas vid PD, berättar Janos Fuzik
Specifika kommunikationsvägar undersöks också mellan VMH och PAG, samt VMH och AHN., både i hon- och hanmöss, för att se om det finns några könsspecifika skillnader som kan förklara varför kvinnor oftare drabbas av PD.
– På så sätt hoppas vi kunna bidra till en bättre förståelse för Paniksyndrom och kanske till och med hitta nya behandlingsmetoder i framtiden, tillägger han.
Emanuela Santini
Emanuela Santini beviljas 2 400 000 kronor under en treårsperiod för projektet Förändrad dopaminneurotransmission och repetitiva beteenden vid autismspektrumstörning.
Autismspektrumstörningar (ASD) omfattar en rad livslånga störningar som kännetecknas av gemensamma beteendedrag, inklusive repetitiva beteenden och sociala brister. Repetitiva beteenden har en betydande inverkan på personer med ASD, men det finns en märkbar brist på effektiva läkemedelsbehandlingar för denna aspekt av störningen. Dessutom släpar studierna av repetitiva beteenden efter andra aspekter av AST, vilket understryker behovet av att kartlägga de neurala förändringar som ligger bakom dessa beteenden och att utveckla nya behandlingar.
Olika genetiska modeller av ASD, som Fragilt X-syndrom (FXS) och eIF4E-möss som utvecklats i vår forskning, har belyst hur störda neuronala signaleringsprocesser, särskilt proteinsyntesen, bidrar till uppkomsten av ASD-liknande beteenden, inklusive repetitiva beteenden. Resultat från både kliniska studier med ASD-patienter och undersökningar med prekliniska modeller visar konsekvent att felaktig funktion i striatum, en hjärnregion som ansvarar för att reglera motoriska och kognitiva funktioner, är en avgörande faktor för utvecklingen av repetitiva beteenden. Att striatum fungerar korrekt är beroende av den fysiologiska aktiviteten hos dopamin, en neurotransmittor som förknippas med njutning och belöning.
– Vår forskning syftar till att klargöra om nedsatt neuromodulering av dopamin i striatum bidrar till repetitiva beteenden i djurmodeller av ASD, med hjälp av eIF4E-modellen. Med tanke på den låga förekomsten av den genetiska varianten eIF4E i ASD kommer vi också att utnyttja FXS-modellen, som representerar den vanligaste genetiska formen av ASD. Denna dubbla strategi syftar till att ta reda på om förändrade dopaminnivåer utgör en gemensam neurologisk anomali i olika former av ASD, förklarar Emanuela Santini.
Agneta Richter-Dahlfors
Agneta Richter Dahlfors beviljas 2 400 000 over kronor under en treårsperiod för projektet Bakteriella biofilmsinfektioner i urinvägarna.