Upptäckt av ny hämmare som kan stoppa inflammation

I ett tvärvetenskapligt samarbete har forskare vid Karolinska Institutet utvecklat en läkemedelsmolekyl mot inflammation med ett helt nytt verkningssätt. Genom att hämma ett visst protein minskar signalerna som triggar igång inflammationen. Studien publiceras i Science och är resultatet av ett samarbete med University of Texas Medical Branch, Uppsala universitet och Stockholms universitet.

– Vi har utvecklat en ny läkemedelsmolekyl som dämpar inflammation. Den verkar mot ett protein som vi tror är en generell mekanism för hur inflammation sätts igång i kroppens celler, säger professor Thomas Helleday, institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet som lett studien tillsammans med Dr Torkild Visnes och Dr Armando Cázares-Körner.

Upptäckten kommer från mångårig forskning i Thomas Helledays forskargrupp kring kroppens sätt att reparera DNA. Bland målen har funnits att bekämpa cancer genom att rikta in sig på skador i cancercellernas DNA. Flera genombrott har redan redovisats, som bland annat lett till en ny behandling mot ärftlig bröst- och äggstockscancer med så kallade PARP-hämmare. Dessa finns tillgängliga sedan ett flertal år.

Försök på möss

Det var när forskarna utvecklade en molekyl för att hämma det enzym som reparerar syreskador i DNA, som de fann att den förvånande nog också dämpade inflammation. Det visade sig att enzymet OGG1, förutom att reparera DNA, även har till uppgift att trigga inflammationer.

Hämmaren hindrar frisläppandet av inflammatoriska proteiner, som TNF-alfa. I försök på möss med akut lungsjukdom lyckades forskarna dämpa mössens inflammation.

– Detta är en upptäckt som skulle kunna leda till en ny behandling av ett mycket allvarligt tillstånd. Nu går vi vidare för att utveckla våra OGG1-hämmare och undersöka om detta kan leda till nya behandlingar av fler inflammatoriska sjukdomar, i syfte att bota eller lindra sjukdomar som sepsis, KOL och allvarlig astma, säger professor Thomas Helleday.

Upptäckten gjordes i samarbete med professor Istvan Boldogh från University of Texas Medical Branch, USA.

Den reparationsväg där OGG1 verkar upptäcktes av Tomas Lindahl vid Karolinska Institutet under 1970-talet och ledde till att han tilldelades Nobelpriset i kemi 2015.

Samarbete mellan flera universitet

Forskningsstudien har gjorts i samarbete mellan bland andra Karolinska Institutet, University of Texas Medical Branch, Uppsala universitet och Stockholms universitet.

Forskningen finansierades av Vinnova, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Stiftelsen för strategisk forskning (SSF), Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Svenska Smärtafonden, Torsten Söderbergs Stiftelse, National Institute of Allergic and Infectious Diseases, USA, Fakultet for medisin og helsevitenskap vid Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet (NTNU), the Central Norway Regional Health Authority, Svanhild och Arne Must’s Fund for Medical Research, Norge.

Flera av medförfattarna, inklusive Thomas Helleday, är listade som uppfinnare på en patentansökan i USA avseende OGG1-hämmare. Patentet ägs av Helledaystiftelsen, där Thomas Helleday och medförfattaren och KI-forskaren Ulrika Warpman Berglund sitter i styrelsen samt medverkar i utvecklandet av OGG1-hämmare för klinisk tillämpning.

Publikation

”Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses pro-inflammatory gene expression and inflammation”
Torkild Visnes, Armando Cázares-Körner, Wenjing Hao, Olov Wallner, Geoffrey Masuyer, Olga Loseva, Oliver Mortusewicz, Elisée Wiita, Antonio Sarno, Aleksandr Manoilov, Juan Astorga-Wells, Ann-Sofie Jemth, Lang Pan, Kumar Sanjiv, Stella Karsten, Camilla Gokturk, Maurice Grube, Evert J. Homan, Bishoy M.F. Hanna, Cynthia B. J. Paulin, Therese Pham, Azita Rasti, Ulrika Warpman Berglund, Catharina von Nicolai, Carlos Benitez-Buelga, Tobias Koolmeister, Dag Ivanic, Petar Iliev, Martin Scobie, Hans E. Krokan, Pawel Baranczewski, Per Artursson, Mikael Altun, Annika Jenmalm Jensen, Christina Kalderén, Xueqing Ba, Roman A. Zubarev, Pål Stenmark, Istvan Boldogh och Thomas Helleday.
Science, online 15 november 2018, doi: 10.1126/science.aar8048