Tumörsuppressor behövs för att få stamceller att mogna till nervceller
Den tidigare föreslagna tumörsuppressorn CHD5 är nödvändig för att stamceller i nervsystemet ska mogna till nervceller, enligt en ny studie från Karolinska Institutet. Fynden, som publiceras i tidskriften Developmental Cell, ökar förståelsen för hur nervceller mognar och visar varför förlusten av CHD5 kan göra tumörer i nervsystemet mer elakartade.
CHD5 har tidigare föreslagits vara en tumörsuppressor, som fungerar som en broms som hindrar friska celler från att bli till cancerceller. Men det har varit i det närmaste okänt vilken roll CHD5 spelar i frisk nervvävnad och om denna roll är viktig för proteinets förmåga att motverka tumörtillväxt. Nu har forskare vid Karolinska Institutet, i samarbete med forskargrupper vid Trinity College i Dublin och vid BRIC i Köpenhamn, beskrivit dess funktion i normal nervcellsutveckling och som tumörsuppressor.
Den nyligen publicerade studien visar att när stamceller närmar sig slutsteget i sin specialisering till nervcell börjar CHD5 uttryckas i höga nivåer. CHD5 kan forma om kromatinet, där DNA packas kring proteiner, och på så vis underlätta eller försvåra uttrycket av gener. Ulrika Nyman, post-doc i Johan Holmbergs forskargrupp och en av huvudförfattarna bakom den aktuella studien, förklarar att de i musembryon stängde av CHD5 i stamceller under den period då hjärnan utvecklas och majoriteten av alla nervceller bildas. Det visade sig att utan CHD5 kan cellen inte tysta uttrycket av ett antal stamcellsgener och gener som egentligen ska uttryckas i muskel, blod eller tarmceller. Dessutom klarar stamcellen inte av att slå på uttrycket av gener som är nödvändiga för att den ska kunna mogna till en nervcell. Resultatet blir att cellen fastnar i ett läge mellan stamcell och nervcell.
Genen som kodar för CHD5 finns på en del av kromosom 1 (1p36) som ofta är förlorad i cancerceller hos ett antal tumörsjukdomar, framför allt neuroblastom. Neuroblastom drabbar nästan bara barn och antas uppstå under utvecklingen av det perifera nervsystemet. Neuroblastom som saknar denna kromosombit, och därmed också CHD5, är ofta mer aggressiva och patienterna överlever kortare tid. Genom att behandla med retinoidsyra är det möjligt att få omogna nervceller, och vissa neuroblastomceller, att mogna till specialiserade nervceller. Men när forskarna hindrade neuroblastomceller från att uppreglera CHD5 svarade tumörcellerna inte längre på behandling med retinoidsyra.
– När CHD5 saknas kan neurala tumörceller inte mogna ut till ofarliga nervceller utan fortsätter att dela på sig, vilket gör tumören mer elakartad och betydligt svårare att behandla. Det är nu vår förhoppning att vi ska kunna återge förmågan att uppreglera CHD5 hos aggressiva tumörceller och få dem att mogna ut till ofarliga nervceller, säger Johan Holmberg vid institutionen för cell- och molekylärbiologi.
Forskarna är också verksamma vid Ludwig Institute for Cancer Research. Studien har finansierats av anslag från Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden samt Lilian Sagens och Curt Erikssons forskningsstiftelse.
Publikation
CHD5 is required for neurogenesis and has a dual role in facilitating gene expression and polycomb gene repression.
Dev. Cell 2013 Aug;26(3):223-36