Ny metod för att döda bröstcancerstamceller som är resistenta mot kemoterapi
Forskare vid Karolinska Institutet och Kanazawa University i Japan har gjort en ny upptäckt som kan förbättra behandlingen av bröstcancer. Forskarna studerade cancerceller som kan motstå kemoterapi och bilda nya tumörer. De hittade en typ av cancerceller som är känsliga för läkemedel som påverkar en pump i cellerna. Dessa läkemedel kunde döda dessa cancerceller och hjälpa patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC), en svårbehandlad form av bröstcancer.
Bröstcancer är en komplex och mångfacetterad sjukdom som drabbar miljontals kvinnor över hela världen. En av utmaningarna med att behandla bröstcancer är att vissa cancerceller har förmågan att överleva kemoterapi och bilda nya tumörer. Dessa celler kallas cancerstamceller, och de är inte alla likadana. Cancerstamceller har olika egenskaper och beteenden, vilket gör dem svårare att angripa.
- Vi använde en teknik som kallas single-cell sekvensering för att analysera mångfalden av cancerstamceller i en typ av bröstcancer som kallas trippelnegativ bröstcancer (TNBC) säger docent Theodoros Foukakis vid institutionen för onkologi-patologi. TNBC är en aggressiv och svårbehandlad form av bröstcancer som inte svarar på hormonterapi eller målriktade läkemedel. Forskarna fann att det finns en undergrupp av cancerstamceller som har ursprungliga egenskaper, vilket innebär att de liknar de celler som bildar bröstvävnaden under graviditeten. Dessa cancerstamceller uttrycker ett protein som heter FXYD3, som är en del av en pump som reglerar balansen av natrium- och kaliumjoner i cellerna. Intressant nog, efter kemoterapi kvarstod dessa celler i resistenta tumörer men minskade i känsliga tumörer.
Forskarna upptäckte att FXYD3-uttryckande cancerstamceller är mer benägna att utvecklas och föröka sig, och att de har drag av alveolära föregångare, som är celler som bildar de mjölkproducerande körtlarna i bröstet. Dessa celler induceras normalt under graviditeten, men i TNBC kan de bidra till tumörtillväxt och spridning. Forskarna fann också att FXYD3-uttryckande cancerstamceller är mer motståndskraftiga mot kemoterapi, och att de kvarstår efter behandlingen, vilket gör dem till potentiella källor till tumöråterfall. De identifierade FXYD3-uttryckande cancerstamceller som avgörande terapeutiska mål, och att eliminera dem skulle kunna förbättra prognosen för TNBC-patienter.
För att testa denna idé använde forskarna läkemedel som hämmar natrium-kalium-pumpen, såsom hjärtglykosider, som normalt används för att behandla hjärtsvikt. De fann att dessa läkemedel var effektiva för att döda FXYD3-uttryckande cancerstamceller, både i laboratoriet och i djurmodeller. De fann också att dessa läkemedel kunde förstärka effekten av kemoterapi, och förhindra bildningen av nya tumörer från FXYD3-uttryckande cancerstamceller.
Sammanfattningsvis har forskarna avslöjat en paradoxal roll av FXYD3-uttryckade cancerstamceller i TNBC. Dessa cancerceller har ursprungliga egenskaper som gör dem mer anpassningsbara och aggressiva, men också mer sårbara för läkemedel som påverkar natrium-kalium-pumpen. Genom att utnyttja denna svaghet har forskarna föreslagit en ny strategi för att eliminera cancerstamceller, vilka driver tumörplasticitet och kemoresistens i TNBC. Detta kan leda till bättre resultat för patienter med denna utmanande sjukdom.
Publikation
FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters
Mengjiao Li, Tatsunori Nishimura, Yasuto Takeuchi, Tsunaki Hongu, Yuming Wang, Daisuke Shiokawa, Kang Wang, Haruka Hirose, Asako Sasahara, Masao Yano, Satoko Ishikawa, Masafumi Inokuchi, Tetsuo Ota, Masahiko Tanabe, Kei-ichiro Tada, Tetsu Akiyama, Xi Cheng, Chia-Chi Liu, Toshinari Yamashita, Sumio Sugano, Yutaro Uchida, Tomoki Chiba, Hiroshi Asahara, Masahiro Nakagawa, Shinya Sato, Yohei Miyagi, Teppei Shimamura, Luis Augusto E. Nagai, Akinori Kanai, Manami Katoh, Seitaro Nomura, Ryuichiro Nakato, Yutaka Suzuki, Arinobu Tojo, Dominic C. Voon, Seishi Ogawa, Koji Okamoto, Theodoros Foukakis, and Noriko Gotoh
The Journal of Clinical Investigation, online 15 November 2023.