Tidpunkten på dygnet kan påverka behandlingsutfall av hörselnedsättning
Dexametason, en syntetisk glukokortikoid, kan vara mer effektivt för att skydda hörselsystemet när de ges under den aktiva fasen. En ny studie visar hur tidpunkten på dagen kan påverka behandlingsutfallet. Studien är publicerad i tidskriften Current Biology och har bedrivits av forskare vid Karolinska Institutet.
Glukokortikoidnivåerna varierar över dagen, och når en topp i början av den aktiva fasen (dagtid hos människor, nattetid i nattliga gnagare). Dessa nivåer skulle kunna förutspå effekten av dexametason-behandling vid bullerorsakad hörselnedsättning.
Forskare vid Karolinska Institutet har undersökt vad som styr dygnsrytmen i hörselsnäckan hos möss. Barbara Canlons forskargrupp har tidigare visat att det finns en tydlig dygnsrytm i hörselsnäckan, och att mössens öron är känsligare för ljudtrauma under sin aktiva period på natten än vad de är på dagen.
Resultaten visar att cirkulerande glukokortikoider till stor del bidrar till denna ökade känslighet. Dexametason-behandling var som effektivast när endogenas glukokortikoidnivåer var som lägst under den inaktiva fasen.
– Detta skulle kunna förklara varför glukokortikoidbehandling, som är den enda godkända metoden för behandling av hörselbesvär, kan vara mer eller mindre framgångsrik, säger Christopher R. Cederroth, forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.
Kronofarmakologiska metoder för behandling av hörselrubbningar
– I vår första studie sökte vi hur neurotrofiner relaterade till den cirkadiska sårbarheten av hörselbortfall och fann att behandlingen var effektivast under den aktiva fasen. Det är däremot motsatsen som gäller för dexametason, vilket också tyder på att det inte är biotillgängligheten som styr resultatet, utan snarare hur cellerna förändrar sina funktioner över tiden på dygnet, säger Barbara Canlon, professor vid samma institution.
– Mekanismerna bakom den ökade sårbarheten hos möss under den aktiva fasen är fortfarande oklara, men vårt arbete tyder på ett samband med större inflammatoriska signaler i hörselsnäckan i början av den aktiva fasen.
Forskarna bedömer att det skulle kunna vara mer effektivt med dexametason-behandling under natten än den dosering som nu sker under dagtid.
– Ytterligare studier krävs för att testa hur dexametason-behandling skulle kunna skräddarsys för patienters endogena glukokortikoidnivåer. Det är viktigt med heterogenitet i glukokortikoidaprofiler bland människor och olika gnagare. Glukokortikoid-mätningar som sker dygnet runt kommer att vara avgörande för att fastställa en persons kronotyp när man överväger att tidsinställda behandlingar, menar Barbara Canlon.
– Detta gäller förmodligen även många fler sjukdomar än hörselnedsättning.
Forskningen finansieras av NIDCD at NIH, the Department of Defense, USA, Medicinska forskningsrådet, Tysta skolan och Hörselforskningsfonden.
Publikation
Circadian Regulation of Cochlear Sensitivity to Noise by Circulating Glucocorticoids
Cederroth C, Park J-S, Basinou V, Weger B, Tserga E, Sarlus H, Magnusson A, Kadri N, Gachon F, Canlon B
Current Biology, 25 July 2019, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2019.06.057