Så kan miniorgan svara på svåra forskningsfrågor
Forskare blir allt bättre på att odla miniatyrer av organ och embryon i provrör eller på chip. Det öppnar nya möjligheter att svara på forskningsfrågor, samtidigt som behovet av djurförsök i vissa fall minskar.
Text: Anders Nilsson, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 2, 2025
Möjligheten att odla celler i laboratorium har haft stor betydelse för medicinsk forskning och ligger bakom flera Nobelpris. Tidiga försök att hålla liv i celler utanför kroppen gjordes redan i slutet av 1800-talet, men den stora revolutionen på området kom 1951. Då blev det för första gången möjligt att hålla liv i en mänsklig cellodling under obegränsad tid.
Denna upptäckt av den första så kallade odödliga celllinjen gav forskare nya möjligheter att studera och experimentera med människans biologi. Cellerna involverades snabbt i 1950-talets utveckling av de första poliovaccinen, och har senare använts för allt från cancerforskning till kartläggning av virus och testning av nya läkemedel.
Idag är cellodlingar ett standardverktyg i medicinsk forskning, men de har sina begränsningar. En plastskål är inte särskilt lik cellernas naturliga miljö i kroppen, och att växa i ett tunt lager på en odlingsplatta är inte likt hur celler organiserar sig i vävnader. Det gör att odlade celler tappar vissa naturliga funktioner och inte lämpar sig för alla typer av forskningsfrågor.
För att kunna dra nytta av fördelarna med cellodling i fler sammanhang har forskare på senare år utvecklat mer avancerade sätt att odla levande celler utanför kroppen. Teknikerna ser olika ut, men ett gemensamt drag är att odlingarna får mer komplex struktur i tre dimensioner, för att bättre efterlikna naturlig vävnad.
Minihjärnor ger svar på forskningsfrågor
Ivan Nalvarte forskar om Alzheimers sjukdom vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet. På hans labb på BioClinicum odlar han mänskliga hjärnceller i små skålar. Under precis rätt förhållanden kan hjärnceller själva organisera sig i små klumpar.
Cellerna är aktiva, kopplar upp sig mot varandra och börjar skicka signaler, precis som celler i en riktig hjärna. Ett litet stycke levande hjärnvävnad i en skål – tanken svindlar. Men de små klumparna tänker eller känner inget, försäkrar Ivan Nalvarte.
– Det är varken möjligt eller relevant för oss att odla fram en hel hjärna som skulle uppleva något, förklarar han. Vi intresserar oss för helt andra frågor, säger han.
De små cellklumparna brukar kallas minihjärnor i populärvetenskapliga sammanhang och cerebrala organoider i forskarvärlden. Sedan något decennium används de runt om i världen, ibland som alternativ till försöksdjur, för att svara på forskningsfrågor om hjärnans utveckling, hjärnsjukdomar eller hur hjärnan påverkas av gifter eller läkemedel. På motsvarande sätt används organoider som liknar andra organ, som lungor, lever och tarmar, i annan forskning.
Ivan Nalvartes alzheimerforskning fokuserar på de stora könsskillnaderna i sjukdomen. Kvinnor löper dubbelt så stor risk som män att drabbas, och forskningen vet ännu inte varför. Han studerar bland annat hur könshormoner som testosteron och östrogen påverkar risken för sjukdom. Från början använde han möss, men det visade sig vara en svår väg framåt.
– Jag insåg att musmodeller inte var särskilt lämpliga för oss. Könshormoner påverkar hjärnan olika i människor och möss, säger han.
Därför fick Ivan Nalvarte idén att pröva den nya möjligheten att odla organoider. För sex år sedan drog han igång.
– Tekniken har funnits i ett drygt decennium nu och det finns protokoll – alltså beskrivningar av exakt hur man ska göra – som är beprövade och tillförlitliga.
Vi går till labbet och ur ett värmeskåp tar han ut en liten plastbricka med sex vätskefyllda skålar. Små prickar, 1–2 millimeter i diameter, skvalpar runt i den rosa näringslösningen. Det är en viss lättnad att se dem i verkligheten, det blir med ens uppenbart att de där små kornen inte är kapabla att tänka, drömma eller ha ångest.
I mikroskopet ser man att klumparna är lite ojämna, potatisformade, och man anar en mörk skugga i mitten av de större. Det är döda celler.
– När organoiderna växer hamnar cellerna i mitten för långt från ytan. De får närings- och syrebrist och dör. Därför brukar organoider vara ungefär så här små. Det kan begränsa användningen, men för oss behöver de inte vara större.
Fördelarna med organoider är många, förklarar han. Först och främst handlar det om att de är mer realistiska modeller av människan än vanliga cellodlingar.
– Alzheimerforskning fokuserar ofta på placket som bildas i hjärnan vid sjukdomen. Det är svårt att studera i en vanlig cellodling, där sköljs de skadliga ämnena bort av näringslösningen. Men i organoider bildas plack ungefär som i en riktig hjärna.
Jämfört med försöksdjur är organoider mindre, enklare att hantera, billigare, mer lika människan och en snabbare väg till resultat.
Ett annat viktigt skäl för Ivan Nalvarte är att försök på organoider är att föredra av etiska skäl. Han har länge varit engagerad i frågor om försöksdjur och sitter sedan 2023 i en nationell kommitté för försöksdjursskydd.
– EU har slagit fast att djurförsök på sikt ska fasas ut ur europeisk forskning, även om något slutdatum inte är satt. Det kommer ske på många olika sätt, men möjligheten att använda organoider är definitivt en viktig del, säger han.
Organ på chip efterliknar miljön i kroppen
Ett stenkast från Ivan Nalvartes arbetsplats forskar Anna Herland på SciLifeLab i Solna. Hon är både professor vid KTH och forskare vid institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet och studerar bland annat vad som händer vid hjärnblödning hos nyfödda – något som särskilt drabbar mycket för tidigt födda barn. Hon hoppas att forskningen ska lägga grunden för framtida behandlingar som kan motverka bestående hjärnskador efter sådana blödningar.
– Idag kan vården inte förhindra de här skadorna. Det finns en tanke om att skadorna orsakas av inflammationen som uppstår efter blödningen. Därför vill vi undersöka vad som händer om man blockerar delar av den inflammatoriska reaktionen, säger hon.
Men hur undersöker man något sådant? Det går inte att experimentera på patienterna, och varken traditionella cellodlingar eller försöksdjur är heller lämpliga.
Anna Herland kombinerar sitt tekniska och biomedicinska kunnande för att skapa en typ av modell som brukar kallas organ-på-chip. Det rör sig om mycket små och minutiöst kontrollerade cellodlingar i kanaler i en plastbricka.
– Organ-på-chip är inte ett helt rättvisande namn. Det blir inte som ett helt organ på chippet, men det är en bra teknik för att efterlikna en viss funktion hos ett organ. Vilket ofta är precis vad vi forskare behöver. Den korrekta termen mikrofluidikbaserade cellkulturer är rätt krånglig, så jag har viss förståelse för att man vill kalla det något enklare, säger hon.
Anna Herland plockar fram sin samling med olika varianter av chip. De är gjorda av glasklar plast och stora som ett halvt kreditkort. Tittar man noga ser man små streck inuti plasten. Det är de tunna kanalerna, en bråkdels millimeter breda. I dem odlar hon olika typer av celler för att efterlikna förhållanden inuti kroppen.
Den stora fördelen med organ-på-chip är att flera olika celltyper kan odlas alldeles intill varandra, men samtidigt separerade. De får kontakt med varandra men blir inte påtvingade varandras miljö.
– I kanalerna kan vi erbjuda det som passar för varje typ: celler från blodkärlens insida odlas i ett snabbt flöde av en vätska som liknar blod, andra celler som ska ha mindre tillgång till näring och syre odlas i något som mer liknar vävnadsvätskan i våra muskler, förklarar Anna Herland.
Närvaron av andra celltyper gör att cellerna fungerar mer som vanligt, förklarar hon.
– Överallt i kroppen finns tunna ytskikt som består av en typ av celler ovanpå en annan typ. De fungerar bara normalt när de får interagera med varandra. Det kan handla om hur blodkärlsväggen släpper igenom näring eller hur levern bryter ner ämnen. Sådant går inte att modellera i en vanlig cellodling med bara en sorts celler.
Utöver att studera hjärnblödning hos nyfödda använder Anna Herland också organ-på-chip för att forska om vissa metabola sjukdomar som ger hjärnskador. Hon har även utvecklat en modell på chip av blod-hjärnbarriären, det vill säga hjärnans extra täta blodkärlsväggar. Modellen kan användas för att forska om sjukdomar eller för läkemedelsstudier.
– Läkemedelsutveckling är ett av de stora användningsområdena för organ-på-chip. De används av många stora läkemedelsbolag idag, bland annat som ersättning för djurförsök. Jag tror att organ på-chip var ett viktigt skäl till att USA numera har skippat kravet att läkemedelsstudier på människa ska föregås av djurförsök, säger hon.
För ett decennium sedan, när organ-på-chip var nytt, behövde Anna Herland boka in sig i avancerade renrum för att få tillgång till de dyra maskiner som krävdes för att framställa chippen. Idag tillverkar hennes forskargrupp ofta sina chip själva på det egna labbet.
– Vi hade tur att utvecklingen av 3D-skrivare tog fart ungefär samtidigt som det här forskningsfältet uppstod. Det har underlättat mycket för oss, säger hon.
Embryomodeller möjliggör studier av tidig uveckling
Att varje människa utvecklas ur en ensam cell har varit känt sedan 1800-talet. Men hur det faktiskt går till när den grundläggande strukturen för en ny människa uppstår ur denna enda cell är fortfarande till stor del okänt. Vetenskapen har kunnat studera befruktningsögonblicket och de närmast följande dagarna, men inte vad som händer sedan, när embryot fäster i livmoderväggen och förvandlas från homogen cellklump till något heterogent och komplext. Anledningen är förstås att forskning på mänskliga embryon är hårt reglerad. De får inte hållas vid liv längre än till dag 14 eller återföras till livmodern. Och om det inte fäster i livmodern runt dag sju sker ingen fortsatt utveckling. Därmed har forskningen i praktiken begränsats till embryots första vecka. Vad som händer med embryot under vecka 2–4 har därför varit höljt i dunkel. Från vecka 5 har forskningen haft möjlighet att kartlägga embryots utveckling genom att studera aborterade foster.
Men på senare år har två viktiga framsteg inneburit nya möjligheter att studera det tidiga embryot. Det ena är att forskarna inte längre är hänvisade till verkliga embryon från befruktade ägg utan kan odla embryomodeller. Dessa framställs ur stamceller, ungefär som hjärnorganoiderna i artikelns inledning. Det andra framsteget är att det har blivit möjligt att få embryon och embryomodeller att i labbet fästa på en yta som liknar en livmodervägg. Dessa framsteg har gett forskarna möjligheter att studera embryot fram till dag 14.
Det innebär att perioden då embryot inte alls kan studeras krympt till cirka två veckor: vecka 3 och 4.
Fredrik Lanner forskar om det tidiga embryots utveckling vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik, Karolinska Institutet. Han förklarar att den tredje och fjärde veckan är bland det viktigaste och mest spännande som inträffar under hela fostrets utveckling.
– Det är då kroppens grundläggande celltyper utvecklas och anlag för olika organ bildas. Kunskap om hur allt detta går till skulle kunna leda till medicinska framsteg på flera olika områden. Det kan hjälpa oss att förstå orsaken till missfall, infertilitet och missbildningar, säger han.
Kunskapen om hur olika celltyper uppstår skulle också kunna leda till nya typer av behandlingar, där friska celler som patienter saknar framställs på labb.
– Tänk till exempel att kunna framställa insulinproducerande celler till en patient med typ 1-diabetes. Några kollegor i min forskargrupp arbetar med sådana frågor.
Möjligheten att jobba med embryomodeller innebär flera fördelar för forskningen. Till skillnad från verkliga donerade embryon kan modellerna framställas i stora kvantiteter. Det går också att ändra deras arvsanlag för att till exempel studera funktionen av en viss gen.
– Våra grannforskargrupper använder embryomodeller för att undersöka hur gifter och läkemedel påverkar embryon. Det är ett problem i vården idag att gravida är förhindrade att ta många mediciner för att man inte vet om substanserna kan skada fostret, säger Fredrik Lanner.
Embryomodeller är en så ny företeelse att svensk lag inte reglerar hur länge de får studeras. Men alla parter är överens om att en reglering vore önskvärd och tills den är på plats tillämpar Fredrik Lanner 14-dagarsregeln även för modellerna. Statens medicin-etiska råd har uppmanat den svenska regeringen att dels reglera forskning på embryomodeller, dels utreda om forskning på riktiga embryon bör tillåtas längre än till dag 14 – något som på senare år diskuterats både i Sverige och internationellt. 28 dagar nämns ofta som möjlig ny gräns men det finns också andra förslag, som en rörlig gräns beroende på forskningens karaktär.
– Det är ingen dum tanke. Men något som är bra med nuvarande lagstiftning är tydligheten. Det är viktigt att samhället har förtroende för vår forskning, att det inte verkar luddigt var gränserna går. Därför lutar jag ändå åt att jag helst skulle se en fast gräns vid 28 dagar, säger Fredrik Lanner.
Henrietta Lacks celler odlas över hela världen
Den första odödliga cellinjen har sedan upptäckten 1951 använts i cellodlingar över hela jorden. Dessa så kallade HeLa-celler har gjort stor nytta men är också en påminnelse om vikten av forskningsetik. De är uppkallade efter Henrietta Lacks, den amerikanska cancerpatient som cellerna ursprungligen togs från, utan att hon blev informerad eller givit samtycke. Berättelsen om hur hennes celler genererat stora medicinska framsteg och ekonomiska värden medan hennes efterlevande levt fattigt och utanför det amerikanska sjukvårdsförsäkringssystemet fick stor spridning genom boken The Immortal Life of Henrietta Lacks från 2010 (Den odödliga Henrietta Lacks, 2012). Familjen har därefter fått viss kompensation samt insyn och inflytande i frågor om HeLa-celler.
Foto: Jens MagnussonLäs fler spännande artiklar om medicinsk forskning
I Karolinska Institutets populärvetenskapliga tidning kan du läsa fler artiklar om det senaste inom medicinsk forskning. Bli prenumerant!